Медицинский Лекторий в Лицах

Medica mente
Лечи умом
Сайт для врачей
Информация на данном сайте предназначена исключительно для специалистов здравоохранения – медицинских и фармацевтических работников
Лектор Н.В. Соловей,
Врач-инфекционист
УЗ «Городская клиническая инфекционная больница»
г. Минска, к.м.н., доцент
Лекция «COVID-ассоциированные поражения нервной системы»
В этой лекции мы затронем наиболее часто встречающиеся поражения в клинической практике.
Уже не вызывает никаких сомнений тот факт, что коронавирус высоко тропен к нервной системе. Каким образом SARS-CoV-2 поражает нервную систему:

SARS-CoV-2 способен:

- непосредственно проникать в клетки нервной системы и повреждать их:

1. Ретроградное распространение вируса по обонятельным нервам;

2. Гематогенное проникновение в ЦНС через гематоэнцефалитический барьер.

- запускать гипервоспалительный иммунный ответ, вызывающий дополнительное повреждение нервной системы. Гипервоспалительный иммунный ответ с одной стороны нарушает функцию гематоэнцефалитического барьера, а с другой стороны, он может индуцировать и поддерживать воспаление в ЦНС.

- вызывать тяжелую системную гипоксию вследствие респираторного дистресс-синдрома с последующим отёком мозга и ишемическим повреждением.

Влияние SARS-CoV-2 на нервную систему может реализовываться одновременно по нескольким патогенетическим механизмам. Однако, у пациентов, которые попадают в реанимацию, врачи часто пропускают неврологические осложнения.

Вновь возникшие неврологические нарушения влияют на течение и исходы COVID-19 в остром периоде инфекции:

Ретроспективное когортное исследование,7 стационаров, Филлипины;

10881 взрослых, госпитализированных с COVID-19, из них 18,5% (2008 человек) с впервые возникшими неврологическими нарушениями;

впервые возникшие неврологические нарушения – независимый предиктор неблагоприятного исхода при нетяжёлом и тяжёлом течении COVID-19;
развитие неврологических осложнений статистически значимо увеличило риски:

- развития дыхательной недостаточности

- госпитализации в ОРИТ.

В начале 2020 года вышла первая публикация о неврологических проявлениях COVID-19, которая говорит, что неврологические осложнения при COVID-19 встречаются у пациентов довольно часто.

Одноцентровое ретроспективное исследование (г.Ухань)

222 пациента из 46 центров Франции с COVID-19 и неврологическими нарушениями:

- 85,1% - проявления со стороны ЦНС

- 13,1% - проявления со стороны ПНС

- 5,9% - смешанные проявления (ЦНС+ПНС)

Как часто встречаются неврологические проявления у пациентов с COVID-19 в проспективных клинических исследованиях?

Проспективное клиническое исследование, изучено 239 последовательных пациентов, госпитализированных с COVID-19, г. Анкара, Турция.

Детальный анамнез и неврологический осмотр показал неврологические отклонения - у 34,7% (83 из 239), наиболее часто встречались:

- головная боль - 26,7%

- диссомнии - 12,6%

- нарушение уровня сознания / спутанность - 9,6%

- дизосмия 7,5%

- дисгевзия - 6,7%

- головокружение - 6,7%

- цереброваскулярные расстройства- 3,8%;

Уровень D - димеров был статистически значимо выше у пациентов с хотя бы одним неврологическим симптомом (р<0,05);

Уровень ИЛ-6 был статистически значимо выше у пациентов с головной болью по сравнению с пациентами без головных болей (р<0,05).

Проспективное клиническое исследование, изучено 509 последовательных пациентов, госпитализированных с COVID-19, Чикаго, США.

Неврологические отклонения на момент госпитализации у 42,2%, во время госпитализации у 62,7% и в любой момент течения инфекции у 82,3%:

- Миалгии – 44,%

- Головная боль – 37,7%

- Энцелопатии – 31,8%

- Головокружение – 29,7%

- Дисгевзия – 15,9%

- Аносмия – 11,4%

- Цереброваскулярные расстройства, двигательные расстройства, очаговые моторные и сенсорные нарушения, атаксия и судороги - от 0,1 до 1,4%;

Независимые предикторы неврологических осложнений – тяжёлое течение и более молодой возраст;

- Благоприятный исход у 71,1 %;

- Энцефалопатия ассоциировалась с худшим функциональным исходом заболевания и более высокой летальностью.

Проспективное когортное исследование, 46 стационаров, Франция, март-апрель 2020гг.

• Госпитализированные взрослые пациенты с COVID-19 и неврологическими осложнениями - 222 пациента:

- средний возраст 65 лет (IOR 53-72 г)

- 61% мужчины

- 45% (102/222) - в тяжелом / критическом состоянии

- внутригоспитальная летальность - 13%;

Ожидаемая частота неврологических нарушений - 8,8% всех госпитализированных с COVID-19 пациентов.

Время от появления симптомов COVID-19 до первых неврологических нарушений: 6 дней для энцефалопатии, 7 дней для энцефалита, 12 дней для цереброваскулярных событий, 18 дней для ОВДП. У 2% (2/97 тестируемых) - положительная ПЦР РНК SARS-CoV-2 в ЦСЖ.

Из исследования был сделан вывод о том, как распределяются неврологические проявления COVID-19:

- 85,1% - проявления со стороны ЦНС;

- 13,1 % - проявления со стороны ПНС;

- 5,9% - смешанные проявления (ЦНС+ПНС).

COVID-19 ассоциированный делирий

Первое ключевое поражение, на котором необходимо подробно остановиться COVID-19 ассоциированный делирий. Во всём мире процент описываемого COVID-19 ассоциированного делирия очень высок. Однако этот диагноз практически не ставится пациентам с COVID-19.

Делирий: определение

делирий (острая спутанность сознания) - клинический синдром, характеризующийся:

- нарушением сознания, восприятия и внимания

- психомоторными нарушениями в виде повышенной или сниженной активности с гиперсимпатикотонией

- расстройствами структуры и длительности сна

- очень часто характеризуется быстрым развитием в течение короткого промежутка времени

- флюктуирующей симптоматикой в течение дня

вызывается вследствие других патологических состояний, интоксикаций, синдромов отмены, побочных эффектов некоторых лекарств;

состояние пациента не может быть объяснимо иными предшествующими или вновь появившимися нейрокогнитивными расстройствами.

В литературе можно часто встретить синонимы понятий делирий:

- состояние острой спутанности сознания (acute confusional state);

- острая спутанность сознания (acute confusion);

- острая спутанность сознания на фоне хронического (acute on chronic confusion);

- острая церебральная недостаточность (acute brain failure);

- острая энцефалопатия (acute encephalopathy).

На сегодняшний день есть множество предрасполагающих факторов, которые приводят к развитию делирия, такие как хронические заболевания, госпитализация и т.д.

Делирий – частое состояние у реанимационных пациентов. По данным систематического обзора исследований из Северной и Южной Америки, Европы и Азии распространённость делирия у пациентов в ОРИТ (как на ИВЛ, так и без ИВЛ) – 31,8%, у пациентов на механической вентиляции лёгких – 50-70%.

Патофизиологические механизмы делирия продолжают изучаться. Но уже на сегодняшний день понятно, что это мультифункциональное состояние, где важную роль играют лекарственные препараты, активация воспалительного процесса, сосудистая дисфункция и т.д.

Виды делирия:

Гипоактивный делирий:

- наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста

- характерны снижение уровня сознания и снижение двигательной активности

- часто не диагностируется медицинским персоналом

- часто характеризуется неблагоприятными исходами

Очень часто пожилые пациенты с COVID-19 ведут себя достаточно безучастно, не требуют внимания медицинского персонала и вследствие этого медленно умирают, а врачи пропускают развитие у пациента гипоактивного делирия. Поэтому у пожилых пациентов особое внимание необходимо обращать на снижение уровня сознания и снижение двигательной активности.

Гиперактивный делирий

- наиболее часто встречается у лиц более молодого возраста

- характерны возбуждение, выраженные психотические явления (галлюцинации, иллюзии) и выраженная двигательная активность

- диагностируется часто

- исходы более благоприятные, чем при продуктивном варианте

Смешанный делирий

- сочетание признаков гипер- и гипоактивного делирия

Чтобы не пропустить делирий, важен учёт всей совокупности клинических данных:
Клиническая оценка у пациента внимания и бодрствования, наличия когнитивных нарушений, психотических явлений и других нарушений ментального статуса. Это возможно, когда врач является постоянным лечащим врачом пациента. Сложнее диагностировать развитие делирия пациенту, которого врач видит впервые. В таком случае важно обращать внимание на дополнительные данные о пациенте: данные об остром изменении уровня внимания/осознанности и (относительно имевшегося ранее), которое может флюктуировать по наличию и выраженности (информация от пациента, его родственников (беседа с родственниками о том, как вёл пациент себя до заболевания, обслуживал ли себя самостоятельно), медицинского персонала, записей медицинской документации и т.д.).

Инструменты оценки делирия:

В настоящее время разработано более 50 инструментов для диагностики и детальной характеристики делирия в разных подгруппах пациентов, используемых с различной целью:

- Для эпизодического скрининга наличия делирия при первой встрече с пациентом;

- Для регулярного мониторинга впервые возникшего делирия у госпитализированных пациентов;

- Для ультракороткого скрининга на делирий;

- Для детального феноменологического и/или нейропсихологической характеристики делирия;

- Для измерения тяжести делирия.

Оценка эпизодического делирия вне реанимационных отделений – шкала оценки спутанности сознания

1 этап: острота и волнообразность изменений психического статуса

Имеются ли изменения психического статуса относительно исходного уровня или отмечались волнообразные изменения психического статуса в течение последних 24 часов

Если ответ «нет» на оба вопроса – делирий отсутствует

Если ответ «да» хотя бы на один из вопросов проводится 2 этап.

2 этап: нарушение внимания

"Сжимайте мою руку каждый раз, когда я скажу букву «А».

Прочитайте следующую последовательность букв Абракадабра (буквы произносить отдельно с паузой 3 сек.)

Ошибки: не сжимает руку на букву «А» и сжимает на другие буквы.

Если ошибок нет или 1 ошибка – делирий отсутствует. Если 2 и более ошибки, проводится 3 этап.

3 этап: изменение уровня сознания – оценка уровня сознания на текущий момент (по Ричмондской шкале, RASS).

Если RASS отличен от нуля – делирий выявлен. Если RASS = 0 проводят 4 этап.

4 этап: дезорганизованное мышление

1. Камень будет держаться на воде?

2. Рыба живёт в море?

3. Один килограмм весит больше двух?

4. Молотком можно забить гвоздь?

5. Команды «Покажите столько же пальцев (врач показывает 2 пальца), «Теперь сделайте тоже другой рукой (врач не демонстрирует) или «Добавьте 1 палец» (если пациент не может двигаться). Если 2 ошибки и более – делирий выявлен, если нет ошибок или 1 ошибка – делирий отсутствует.

Ричмондская шкала:

+4 агрессивен: воинственен, агрессивен, опасен для окружающих (срочно сообщить врачу об этик явлениях)

+3 крайне возбужден: агрессивен, пытается вырвать трубки, капельницу или катетер (сообщить врачу)

+2 возбуждён: частые бесцельные движения, сопротивление процедурам

+ 1 беспокоен: тревожен, неагрессивные движения

0 спокоен и внимателен

- 1 сонлив: невнимателен, сонлив, но реагирует на на полос

- 2 лёгкая седация: просыпается на короткое время на голос

- 3 средняя седация: движение или открытие глаз на голос, но нет зрительного контакта

- 4 глубокая седация: никакой реакции на голос, но есть какие-либо движения на физическую стимуляцию

- 5 отсутствие пробуждения: никакой реакции на голос и физическую стимуляцию.

Также вне реанимационных отделений используется четырёхфакторный оценочный тест (шкала 4АТ) – это 2-х минутный тест, не требующий специального обучения для использования.

Оценка делирия в реанимационных отделениях: шкала CAM-ICU аналогична шкале САМ для пациентов вне реанимационных отделений. Применяется только в тех случаях, когда балл по шкале RASS больше или равен -3. В систематическом обзоре 36 исследований шкала CAM-ICU продемонстрировала наибольшую надежность для выявления делирия у пациентов в критическом состоянии (вместе со шкалой ICDSC). В мета анализе 9 исследований (п=969) общая чувствительность CAM-ICU составила 80%, общая специфичность - 96%

Оценка делирия в реанимационных отделениях

Измененный уровень сознания (да - 1; нет- 0)

Сниженное внимание (да - 1, нет - 0)

Дезориентация (да - 1, нет - 0)

Галлюцинации, бред, психоз ( да - 1; нет - 0)

Психомоторное возбуждение или блокада произвольной активности (да - 1, нет – 0)

Неадекватная речь, настроение (да - 1; нет- 0)

Нарушение цикла сон - Бодрствование (да - 1, нет - D)

Неустойчивый, меняющийся в течение суток, уровень сознания (да - 1; нет - 0).

Сумма 4 и более баллов соответствует делирию.

Какие параклинические исследования могут быть полезны у пациентов с делирием, в том числе для исключения других поражений нервной системы?

• всесторонняя клиническая оценка пациента + Р-графия ОГК! (наличие инфекции любой локализации может проявиться клиникой делирия! Особенно характерно для пневмоний).

• глюкоза крови (!!!). Глюкоза – это первое на что необходимо обратить внимание у пожилых пациентов.

Оцениваем объективные биохимические показатели: ОАК, БАК (мочевина, креатинин, Na, K, Cl, билирубин, АЛТ, АСТ, амилаза, СРБ, прокальцитонин). Помним про скрининг на ВИЧ, особенно молодых пациентов.

• ИФА / экспресс тест по крови ВИЧ (независимо от возраста!)

• исключение органических поражений ЦНС! Всегда стараемся следовать правилу, что при узко возникшей неврологической симптоматике, вначале мы исключаем органическое поражение, а затем думаем о функциональном нарушении.

• люмбальная пункция с общеклиническим исследованием ЦСЖ и ПЦР на ДНК ВПГ-1,2, ВЗВ, при необходимости – дополнительные исследования

• МРТ ГМ (при невозможности КТ ГМ с контрастным усилением): ОНМК в ПМА часто проявляются остро возникшими психотическими нарушениями!

• ЭЭГ (есть специфичные изменения у части пациентов с делирием, позволяют выявить не конвульсивный судорожный синдром, фокальные дискогнитивные судороги и т.д.)

• онконевральные и другие аутоантитела – могут выявляться при отсутствии иных патологических отклонений при исследовании ЦСЖ и МРТ!

Почему проблема делирия значима для пациентов с COVID-19?

• пожилые пациенты – особая группа риска развития делирия, как и тяжелого течения COVID-19;

• делирий может быть одним из первых симптомов коронавирусной инфекции;

• развитие гиперактивного делирия у пациентов с COVID-19 - частая причина неэффективности неинвазивных методов респираторной поддержки и перевода пациентов на ИВЛ. Развитие гиперактивного делирия, к сожалению, очень часто это то, что не позволяет пациенту удержаться на неинвазивной респираторной поддержки. И, наверное, вот это момент я бы вообще вынес на первое место, потому что как это рутинно происходит? Пациент тяжёлый, он нуждается в неинвазивной ИВЛ или высокопоточной оксигенации. И врач пытается не интубировать пациента, но пациент выходит на делирий, начинает срывать маску. Естественно, всё заканчивается интубацией. При интубации, на сегодняшний день, исходы крайне плачевны. В реальности в большинстве учреждений и нашей страны, и за пределами снимается с ИВЛ примерно каждый 10-ый пациент. Это уже считается неплохой клинический исход. Во многих учреждениях пациенты вообще не снимаются с ИВЛ. Поэтому задача врача, не переводя пациентов на ИВЛ, провести другие виды респираторной поддержки;

• гипоактивный делирий часто не диагностируется, являясь значимым предиктором неблагоприятного исхода заболевания;

• стандартные меры профилактики делирия трудно реализуемы в условиях работы с COVID-19;

• для купирования делирия более часто используются психоактивные лекарственные средства.

Потенциальные механизмы
развития COVID-19 ассоциированного делирия
Как часто делирий встречается у пациентов с COVID-19?
мультицентровое когортное исследование, 7 стационаров США, 817 пациентов, 47% мужчины, средний возраст 77,7 лет

• оценка распространенности делирия среди пожилых пациентов с COVID- 19, обращающихся в отделения неотложной терапии

• на момент первичного обращения делирий диагностирован у 28% (226/817)

• развитие делирия ассоциировалось с необходимостью госпитализации в ОРИТ (кОШ 1,67, 95% ДИ 1,30-2,15) и летальным исходом (кОШ 1,24, 95% ДИ 1,00-1,55)

Делирий может быть самым первым симптомом COVID-19

• делирий на 6-ом месте по частоте среди всех наиболее часто

• встречающихся симптомов COVID-19

• у 16% пациентов развитие делирия являлось первым признаком COVID- 19

• у 37% пациентом с делирием отсутствовали другие клинические признаки, потенциально связанные с COVID-19

ретроспективный анализ, 91 пациент ≥ 70 лет, госпитализированный с подтвержденной COVID-19, Италия

• распространенность делирия 27,5% (25/91)

• неблагоприятный исход отмечен у 72% пациентов с делирием против 32% без делирия

• при мультифакторном анализе риск летального исхода у пациентов с делирием практически в 4 раза выше, чем у пациентов без делирия (ОР 3,98, 95% ДИ 1,05-17,28, p=0,047)

• развитие делирия является настораживающим прогностически неблагоприятным фактором для исхода COVID-19

ретроспективное обсервационное исследование 707 последовательно госпитализированных пациентов ≥ 50 лет в марте-мае 2020 г. (Бразилия)

• делирий диагностирован у 33% (234/707)

• у 12% (86/707) – имелся на момент госпитализации

• в мультифакторном анализе развитие делирия являлось независимым предиктором:

внутригоспитальной летальности (aOR 1,75, 95% ДИ 1,15-2,66)

удлинением сроков госпитализации (aOR 1,36, 95% ДИ 1,24-1,50)

большей частотой поступления в ОРИТ (aOR 3,32, 95% ДИ 2,11-5,23)

более частой потребностью в ИВЛ (aOR 1,99, 95% ДИ 1,30-3,05)

123 пациента 60 лет и старше, госпитализированных с COVID-19,Нидерланды

• делирий развился у 38% (47/123):

• 37 мужчин, 10 женщин

• средний возраст 71,3 года

• у 83,0% из них (39/47) – во время госпитализации в ОРИТ

• при сопоставлении характеристик пациентов с COVID-19, развивших и не

• развивших делирий не обнаружено других различий по полу, возрасту,

• сопутствующим заболеваниям, кроме госпитализации в ОРИТ

Как часто делирий встречается у пациентов с COVID-19

в реанимационных отделениях

проспективное когортное исследование пациентов ОРИТ с COVID-19, Франция

• медиана возраста 62 года (IQR 52;70)

• 79,5% (97/122) пациентов развили делирий (диагноз согласно шкале CAM-ICU)

• у 86,6% (84/97) пациентов – гиперактивный вариант

• последствия делирия у реанимационных пациентов с COVID-19 (в сравнении с пациентами без делирия):

- 11/11 пациентов с делирием – самоэкстубация, повторная интубация и существенное ухудшение респираторных параметров после этого

- удлинение длительности инвазивной ИВЛ и длительности нахождения в ОРИТ

- тенденция к более высокой летальности (16,1% vs 9,1%, p>0,05)

мультицентровое когортное исследование, 69 ОРИТ из 14 стран

• 2088 пациентов ≥ 18 лет, госпитализированные в ОРИТ с COVID-19, с 20.01.2020 до 28.04.2020

• медиана возраста 64 года (IQR 54-71)

• 66,9% на ИВЛ на день поступления в ОРИТ, 87,5% - в какие-либо во время госпитализации в ОРИТ

• 64% пациентов получали седацию бензодиазепинами, медиана продолжительности 7 дней

• 70,9% - седацию пропофолом, медиана продолжительности 7 дней

• 81,6% находились в коме с медианой длительности 10 дней (IQR 6-15)

• у 54,9% развился делирий с медианой длительности 5 дней (IQR 0-14 дней)

• 28-дневная летальность – 28,8%

У реанимационных пациентов с COVID-19 делирий встречается чаще, чем у

реанимационных пациентов с другими нозологиями.

Клинические проявления COVID-19 ассоциированного делирия подобны проявлениям делирия иной этиологии и представляют совокупность симптомов и опорных признаков:

• острое начало (часы/дни)

• флюктуирующая симптоматика

• нарушение внимания

• дезориентированность

• возбуждение и беспокойство

• сонливость

• нарушения настроения

• нарушение циклов сон/бодрствование

• нарушения восприятия (иллюзии, галлюцинации)

Делирий может быть единственным признаком COVID-19 (клинический случай)

• мужчина 70 лет, без лихорадки, кашля, слабости и т.д.

• со слов жены в течение 3 дней был рассеян, забывчив, имел затруднения при пользовании телефоном и пультом от телевизора, описывал события, как будто бы они произошли в прошлом

• ранее не имел нейрокогнитивных проблем, не принимал никаких лекарственных средств

• у жены – клиника респираторной инфекции с последующим лабораторным подтверждением COVID-19

• на момент госпитализации соматический статус без особенностей

• неврологическое и нейропсихиатрическое обследование: когнитивный дефицит, нарушения восприятия, памяти и ориентации

• ПЦР РНК SARS-CoV-2+

• КТ головного мозга – без патологических отклонений

• лечение: гидроксихлорохин, азитромицин, озельтамивир, фавипиравир, тоцилизумаб, преднизолон, эноксапарин

• полное восстановление ментального статуса и выписка домой после 14 дней лечения в стационаре

Профилактика делирия в соответствии с рекомендациями Американского колледжа врачей (ACP)

- максимальное ограничение использования мочевых катетеров и других посторонних устройств (сосудистого доступа, электродов ЭКГ и т.д.)!!! Первое что нужно делать, не использовать избыточно те средства постоянного доступа, без которых может обойтись пациент. Всё это само по себе уже увеличивает вероятность у пациента развития делирия, поскольку пациент становится немобилен, а иногда даже на кровати не может повернуться;

- по возможности, не использование физических ограничителей (мягкой фиксации), ранняя мобилизация;

- контроль за адекватным потреблением жидкости и пищи (дегидратация и синдром недостаточности питания – важнейшие факторы риска делирия), помощь персонала при приеме пищи. Очень важный фактор – употребление жидкости, пищи, поскольку пациенты поступают в инфекционные стационары обезвоженные, а это существенно увеличивает риск травматологических осложнений и существенно ухудшает переносимость ими своего состояния, переносимость высокой лихорадки.

- мониторинг задержки мочи и отсутствия стула (способствуют развитию делирия);

- профилактика сенсорной депривации (при пациенте должны быть очки, слуховой аппарат, доступ к часам, календарю и т.д.);

- по возможности, регулярное продуктивное взаимодействие пациента с медперсоналом (ориентация пациента в месте и времени, уточнение его текущих потребностей, передача информации от родственников, и, по возможности (вне COVID-19), обеспечение c ними регулярных контактов);

- обеспечение адекватного сна (уменьшение стимулов в окружающей среде пациента, минимально возможный контакт ночью с медперсоналом, уменьшение яркости света в помещении и тд.).

Низкомолекулярные гепарины уменьшают вероятность делирия у пациентов с COVID-19?

• 56 пациентов, госпитализированных с COVID-19

• оценка развития делирия по время госпитализации с помощью шкал 4АТ и CAM-ICU

• 25% (14/56) развили делирий

• назначение низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин 1 мг/кг/сут) реже встречалось в группе пациентов с делирием по сравнению с группой пациентов, не развивших делирий (р=0,004)

• назначение низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с отсутствием делирия, независимо от возраста пациентов и коморбидной патологии

Медикаментозное лечение делирия при COVID-19

Рекомендации Королевского колледжа психиатров (Великобритания)

• продолжаются споры, в какой момент следует начинать использовать лекарственные средства при лечении делирия

• рекомендуется начинать лечение с низкой дозировки лоразепама или галоперидола и постепенно увеличивать дозировку и частоту введения препаратов по мере необходимости:

• учитывая, что бензодиазепины могут вызывать угнетения дыхания, средством выбора при COVID-19 ассоциированном делирии может быть галоперидол

• вначале следует применять статические дозы ЛС

• в случае сохранения возбуждения возможно их увеличение по необходимости

• антипсихотики не должны назначаться пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви

• до назначения антипсихотических ЛС необходимо выполнить ЭКГ для оценки интервала QT c (верхний допустимый предел 440 мс у мужчин, 470 мс у женщин)

• галоперидол не должен использоваться с другими ЛС, увеличивающими интервал QT (включая некоторые антибиотики – макролиды, респираторные фторхинолоны и антиаритмические ЛС)

• если антипсихотические ЛС противопоказаны, возможно использование низких доз лоразепама (в настоящее время отсутствует в Республике Беларусь)

• в тяжелых случаях возможно сочетание лоразепама и антипсихотических ЛС

• альтернативные антипсихотические ЛС могут быть использованы при необходимости (хотя и не лицензированы для лечения делирия)

• избегайте полипрагмазии и следите за нежелательными эффектами ЛС; при седации обязателен постоянный контроль жизненно важных функций

• указанные в рекомендациях дозы приведены для лиц пожилого возраста; для молодых пациентов могут потребоваться более высокие дозы препаратов (предельно допустимые дозы доступны в формуляре / инструкциях по применению)

Полезные инструменты для оценки лекарственных взаимодействий при лечении делирия и не только у пациентов с COVID-19

Эти ресурсы нацелены на оценку взаимодействий с лекарствами, которые мы чаще назначаем пациентам с коронавирусной инфекцией без соответствующей публикации.
Если нет улучшения состояния пациента в течение 4 дней – следует:

• пересмотреть первоначальный диагноз делирия (исключаем другие органические поражения нервной системы!!!)
• продолжать лечить сопутствующие делирию заболевания, интеркуррентные инфекции
• контролировать факторы, способствующие поддержанию делирия (дегидратация, констипация, болевой синдром, побочные эффекты лекарственных средств и т.д.).

Кветиапин

• нейролептик (антипсихотическое средство)
• проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT2-рецепторам по сравнению с допаминовыми D1- и D2-рецепторами в головном мозге
• обладает высоким сродством к гистаминовым и α1-рецепторам и менее выраженным – к α2-рецепторам
• не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам
• действие на серотониновые 5НТ2-рецепторы и допаминовые D2-рецепторы длится до 12 часов

У нас есть хороший опыт использования кветиапина, причём в виде. Мы стартуем с назначения маленькой дозы препарата. Это буквально 12,5-25 мг. Затем смотрим на переносимость. И многим пациентам мы не увеличивали более 50 мг, то есть на 50 мг мы достаточно успешно смогли у большинства купировать делирий. Обзор 2 РКИ, 5 открытых и 1 ретроспективного когортного исследования показал, что кветиапин – это эффективное и безопасное средство для лечения как реанимационных, так и нереанимационных пациентов.

Фармакотерапия делирия у реанимационных пациентов

• ретроспективное исследование 8591 реанимационного пациента с делирием
• 45,6% пациентов получили лекарственные средства для лечения делирия, из них 45,4% - антипсихотические:
галоперидол, оланзапин и кветиапин >97% всех используемых антипсихотических ЛС
48% пациентов получили 2 и более антипсихотических ЛС
20,6% продолжали получать антипсихотические ЛС при выписке из стационара
• назначение галоперидола и оланзапина ассоциировались с большей вероятностью продолжающегося делирия (ОШ 1,48, 95% ДИ 1,30-1,65 и 1,37, 95% ДИ 1,20-1,56) и повышенным риском внутригоспитальной летальности (HR 1,46, 95% ДИ 1,10-1,93 и 1,67, 95% ДИ 1,14-2,45), в то время как кветиапина – с меньшим риском внутригоспитальной летальности (HR 0,58, 95% ДИ 0,40-0,84)
• не обнаружена взаимосвязь между применением антипсихотических ЛС с сокращением продолжительности пребывания в ОРИТ и общей выживаемостью

Фармакотерапия гиперактивного делирия:

• систематический обзор 10 систематических обзоров и мета-анализов за последние 10 лет о роли антипсихотических ЛС у пациентов с гиперактивным делирием, возбуждением вследствие острого психоза или деменции
• в сравнении с плацебо только кветиапин и дексмедетомидин продемонстрировали свою эффективность у пациентов с делирием в ОРИТ (кветиапин также был эффективен при возбуждении вследствие острого психоза или деменции)

Дексмедетомидин

• селективный агонист 2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических действий симпатолитический эффект (снижает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов)
• седативный эффект (снижение возбуждения в голубом пятне ствола мозга – ядре с преобладанием норадренергических нейронов)
• анальгезирующий и анальгетик-анестетик сберегающий эффекты
• дозозависимый эффект на сердечно-сосудистую систему:
- низкие дозы – центральный эффект – снижение частоты сердечных сокращений и АД
- высокие дозы – периферическая вазоконстрикция – повышение общего сосудистого сопротивления, артериального давления, дальнейшее усиление брадикардии в монотерапии не угнетает дыхание пациентов.

Дексмедетомидин может улучшить проведение респираторной поддержки у пациентов с COVID-19: клинический случай

• женщина 58 лет с COVID-19
• высокопоточная назальная оксигенация, 60 л/мин, FiO2 100% на 15 день
• несмотря на это, SpO2 постепенно снижалось с 92% до 84%
• пациентка стала беспокойной, постоянно пыталась снять канюли
• начата инфузия дексмедетомидина
• пациентка успокоилась, комплаентность к проводимой респираторной поддержке повысилась, постепенное SpO2 увеличилось до 100%
• через 4 дня – перевод на респираторную поддержку через назальные канюли.
Поэтому пациентов более молодого возраста, без тяжёлой сопутствующей патологии, которая прогрессивно ухудшается на не инвазивных вариантах респираторной поддержки, стоит попробовать не интубировать. Это может дать существенный шанс пациенту на благоприятный исход.

Дексмедетомидин может обладать дополнительным противовоспалительным и органопротективным действием при тяжелых формах COVID-19?

Опыт успешного использования дексмедетомидина у пациентов с среднетяжелой и тяжелой формой COVID-19: серия случаев

• серия случаев 63 пациентов с COVID-19 с ОРДС, получавших
дексмедетомидин, высокопоточную назальную оксигенацию и периодически находившихся в прон-позиции:
• 68,3% (43/63) сняты с НИВЛ
• 30,1% (19/63) переведены на ИВЛ
• 11,1% (7/63) умерли, 9,5% (6/63) оставались в ОРИТ
• медиана длительность инфузии дексмедетомидина 60 ч (IQR 32-96 ч), доза дексмедетомидина варьировала от 0,2-1,2 мкг/кг/ч до уровня седации по шкале RASS между 0 и -3

Дексмедетомидин и COVID-19: основные выводы
• Эффекты дексмедетомидина при COVID-19 могут быть мультифакториальными:

- анксилитический и седативный (уменьшает беспокойство пациента с дыхательной недостаточностью, тахипноэ, улучшает оксигенацию, позволяет дольше переносить положение прон-позиции)
- усиление гипоксической легочной вазоконстрикции, улучшение вентиляционно-перфузионного соотношение и, в конечном счете, оксигенации
- противовоспалительное действие, ограничивающее повреждение внутренних органов

• Дексмедетомидин может быть эффективен у пациентов с COVID-19 со среднетяжелой и тяжелой формой ОРДС, нуждающихся в высокопоточной назальной оксигенации / неинвазивной ИВЛ и использующих периодическую прон-позицию в периоды бодрствования и сна.

Может ли иметь значение иммуномодулирующая терапия при лечении COVID-19 ассоциированного делирия / энцефалопатии?

Аутоантитела как одна из причин церебральной дисфункции вследствие COVID-19?

Когда мы посмотрели цереброспинальную жидкость реанимационных пациентов с разнообразной неврологической симптоматикой, начали выявлять у них разнообразные антитела. Аутоантитела были диагносцированы практически у всех 11 пациентов.

• у всех пациентов в сыворотке крови и/или ЦСЖ обнаружены антинейрональные и антиглиальные аутоантитела к самым различным компонентам нервной ткани
• ни у одного пациента методом ПЦР не детектирован SARS-CoV-2 в ЦСЖ
• только у 3/11 пациентов отмечался плеоцитоз, у 5/11 – повышение белка в ЦСЖ

И в последствие таких пациентов начали лечить иммуномодуляцией.

• 4 пациента старше 60 лет с COVID-19
• впервые возникшие когнитивные нарушения, очаговые неврологические знаки или судороги
• ни у одного не было признаков энцефалита на МРТ или существенных изменений ЦСЖ
• все пациенты улучшились после иммунотерапии (внутривенный нормальный иммуноглобулин человека или пульс-терапия метилпреднизолоном)
• у всех 4 пациентов – одни и те же патологические изменения на ФДГ- ПЭТ/КТ: гипометаболизм в лобных долях и мозжечковый гиперметаболизм


Клинический случай COVID-19 ассоциированного делирия (энцефалопатии)

• пациент М., 56 лет
• поступил в УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» 27.11.2020 г. с диагнозом: COVID-19 (ПЦР РНК SARS-CoV-2+ от 25.11.2020): двусторонняя полисегментарная первично-вирусная пневмония, ДН 0-1 ст.
• получал лечение: парацетамол, фрагмин, дексаметазон, пантопразол, урсодезоксихолевая кислота, гипотензивные
• на 13-ый день заболевания (10.12.2020) лечащим врачом и родственниками отмечено «изменение поведения» пациента
• консультация невролога 10.12.2020:
• самостоятельных жалоб на самочувствие не предъявляет
• дезориентирован во времени, частично ориентирован в месте и собственной личности, восприятие не нарушено, значительно нарушен устный счет и кратковременная память; концептуализация – 0 баллов.
Пациент не смог назвать возраст своих детей, не смог описать суть своей профессиональной деятельности
• при объективном неврологическом осмотре из отклонений – только повышение тонуса в правой верхней конечности по экстрапирамидному типу
• выполнена ЛП:
- общеклиническое исследование ЦСЖ – без отклонений
- интратекальные антитела к SARS-CoV-2 и ПЦР ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 – отрицательные
- ПЦР ЦСЖ на ДНК ВПГ-1,2, ВЗВ – отрицательная
- МРТ головного мозга с контрастированием: без патологии
• выставлен диагноз: COVID-19-ассоциированная энцефалопатия (делирий)
• назначен внутривенный нормальный иммуноглобулин человека в дозе 0,4 мг/кг/сут внутривенно капельно в течение 5 дней
• на 5-ый день лечения:
- частично ориентирован во времени (называет месяц и год), ориентирован в месте и собственной личности, восприятие не нарушено. Положительная динамика по устному счету (считает до 3 действия), сохранялись нарушения кратковременной памяти; концептуализация – 0 баллов.
- в объективном неврологическом статусе сохраняется повышение тонуса в правой верхней конечности по экстрапирамидному типу
• на 7-ой день лечения:
- пациент всесторонне ориентирован, восприятие не нарушено, устный счет выполняет, кратковременная память не нарушена; концептуализация – 3 балла
- в объективном неврологическом статусе сохраняется повышение
- тонуса в правой верхней конечности по экстрапирамидному типу
Выписан из стационара с выздоровлением

COVID-19 и головная боль
Головная боль часто встречается у пациентов с COVID-19. Распространенность головной боли при COVID-19 варьирует от 8 до 71,1%.

• кросс-секционное исследование в отделении экстренной помощи, 145
• пациентов с предполагаемой (54,5%) или подтвержденной (45,5%) COVID-19 инфекцией
• головная боль – у 68,3% (99/145)
• в большинстве случаев головная боль появлялась вместе с другими симптомами COVID-19 (57,6%), была двусторонней (86,9%), в лобной области или голокраниальной (34,3% каждая) и интенсивной (бал по визуальной аналоговой шкале ≥ 7 у 60,6%)
39,4% отмечали провоцирующий фактор головной боли, наиболее часто – лихорадку. И это опять же почему важен адекватный питьевой режим. Чем больше пьёт пациент при гриппе, при COVID-19, тем меньше его будет беспокоить и головная боль.
• у большинства пациентов головная боль купировалась полностью (53,5%) или частично (26,3%) назначением анальгетиков первой линии
• у пациентов с мигренью в анамнезе головная боль появлялась более рано, была более выраженной и сохранялась длительнее, чем у пациентов без мигрени

Факторы, усиливающие головную боль, и признаки, ассоциированные с ней при COVID-19

COVID-19 ассоциированные острые нарушения мозгового кровообращения

Потенциальные механизмы развития ОНМК у пациентов с COVID-19:

• Индукция выброса SARS-CoV-2 каскада провоспалительных цитокинов – важный фактор эндотелиальной дисфункции, развития тяжелой гиперкоагуляции, микро- и макротромбозов
• Нарушение функции РААС в головном мозге, обеспечивающей антигипертензивный, антитромботический, антиатеросклеротический, ангиогенный, нейропротективный и антиоксидантный эффекты
• Сопутствующее поражение других органов и систем (инфаркт миокарда, аритмии, кардиоэмболические события и т.д.)

COVID-19 увеличивает риск ОНМК по сравнению с гриппом в 7,6 раза.

• ретроспективное когортное исследование, 2 академических стационара в Нью-Йорке, США (с 01.01.2020 до 31.05.2020 для COVID-19, с 01.01.2016 по 31.05.2018 для гриппа)
• ишемический инфаркт мозга зафиксирован:
• у 31 из 1916 пациентов с COVID-19 (1,6%, 95% ДИ 1,1-2,3%)
- средний возраст – 69 лет (квартили 66-78 лет)
- мужчины 58%
- у 26% (8/31) ОНМК являлось причиной обращения за помощью
• у 3 из 1486 пациентов с гриппом (0,2%, 95% ДИ 0,0% - 0,6%)
• после выравнивания по возрасту, полу и расе вероятность ишемического инфаркта мозга у пациентов с COVID-19 в 7,6 раза выше, чем у пациентов с гриппом (95% ДИ 2,3-25,2)

Как часто инсульт встречается у пациентов с COVID-19?

Одноцентровое ретроспективное исследование 1863 пациентов с COVID- 19, Испания
• 1,4% (23/1863) – впервые возникшее ОНМК:
- 17/23 пациентов (73,9%) – ишемический инфаркт мозга (у 2/17 – с диссекцией- артерий)
- 6/17 (35,3%) – в вертебро-базиллярном бассейне артерий
- 10/17 (58,8%) – окклюзия крупных сосудов, ни у одного не отмечено лакунарных инфарктов
- 5/17 (29,4%) – неблагоприятный исход. Наблюдается высокая летальность и большая частота неблагоприятного прогноза.
• 5/23 (21,7%) - внутримозговое кровоизлияние:
- 2/5 (40,0%) – неблагоприятный исход
- субарахноидальное кровоизлияние, затылочно-теменная лейкоэнцефалопатия, микрокровоизлияния, единичные или множественные очаговые гематомы
- 1/23 – синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES)
• функциональный прогноз неблагоприятный у 74% (17/23, балл по модифицированной шкале Рэнкина 4-6)

Систематический обзор случаев ишемического инфаркта мозга у пациентов с COVID-19 с 1 декабря 2019 г. по 29 мая 2020 г.
• 39 работ, 135 пациентов
• распространенность ишемического инфаркта мозга - 1,2% (54/4466), варьировала от 0,9% до 2,7% (обсервационные исследования)
• средний возраст 63,4±13,1 лет
• среднее время дебюта ОНМК от первых симптомов COVID-19 – 10±8 дней
• средний балл по шкале NIHSS - 19±8
• повышены средние уровни Д-димеров (9,2 ± 14,8 мг/л) и фибриногена (5,8 ± 2,0 г/л);
• у значительного числа пациентов обнаружены антифосфолипидные антитела
• нейровизуализация: большинство пациентов имело тромбоз крупных церебральных артерий, эмболии или стеноз (62,1%); у 26,2% регистрировался мультифокальный инфаркт мозга
• летальность – 38,0% (49/129)

Как часто инсульт встречается среди всех неврологических поражений при COVID-19.

Систематический обзор неврологических осложнений у пациентов с COVID-19, 7 исследований

• распространенность неврологических осложнений – 6,27% (95% ДИ 3,32-9,98%)
• наиболее частые неврологические осложнения:
- энцефалопатия - 9,14% (95% ДИ 2,20-19,81%)
- инсульт – 2,59% (95% ДИ 1,31-4,25%)

Цереброваскулярные события превалировали в группе лиц старшей возрастной группы, а у молодых лиц чаще встречались нейропсихиатрические проявления COVID-19:

SARS-CoV-2 предрасполагает к инсульту даже у пациентов с НЕ ТЯЖЕЛОЙ формой COVID-19 инфекции. И, наверно, когда мы говорим о целесообразности вакцинации для молодых, это должен быть веский звоночек, чтобы всё-таки вакцинироваться, потому что зачастую молодые люди дают аргументацию: «Я не буду болеть тяжело». Молодой пациент может и не болеть тяжело, но развить тяжёлый инсульт и от него погибнуть.

• За 2 недели в Нью-Йорке было описано 3 пациента 33, 55 и 77 лет с субокклюзивным стенозом общей сонной артерии и ОНМК (Нью-Йорк, апрель 2020 г.) Fara M. et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020;
• 3 пациента с субокклюзивным стенозом общей сонной артерии и ОНМК (Нью-Йорк, апрель 2020 г.)
• 2 пациента госпитализированы с ОНМК, 1 – развил ОНМК в процессе госпитализации
• всем 3 пациентам выполнена тромбэктомия, у всех благоприятный исход заболевания
• у всех пациентов не было предрасполагающих факторов к тяжёлому течению заболевания

6 случаев ОНМК у лиц моложе 55 лет без кардиальной патологии за 2 месяца в одном из стационаров Ирана:

• средний возраст 43,5±7,42 года (диапазон 33-53 года), женщины: мужчины = 1:1
• у 5/6 пациентов – ОНМК в бассейне средней мозговой артерии
• 5/6 пациентов выписаны из стационара

Одной из разновидностей ишемического варианта ОНМК могут быть микротромбозы in situ.a В мелких сосудах головного мозга, в их дистальных участках могут развиваться тромбозы. Это сопровождается развитием множественных лакунарных инфарктов. Очень часто они пропускаются.

Множественные лакунарные инфаркты у пациента 50 лет с COVID-19 пневмонией и РДСВ:

a: аксиальное FLAIR на уровне полуовального центра: билатеральные пятнистые и сливающиеся зоны гиперинтенсивного сигнала
b,c: аксиальные DWI последовательности: билатеральные множественные лакунарные зоны ограничения диффузии в семиовальном центре (желтые стрелки) и перивентрикулярном белом веществе (белые стрелки)
Источник для возможной эмболии сосудов ЦНС не обнаружен (микротромбы in situ?)

Как часто встречаются внутримозговые кровоизлияния (ВМК) у пациентов с COVID-19?

· ретроспективное когортное исследование
· 416 пациентов с подтвержденной COVID-19, которым выполнялась нейровизуализация
· 7,9% (33/416) – внутримозговое кровоизлияние
· средний возраст 69,3±16,2 года
· мужчины – 64,2%
· получали антикоагулянты в лечебной дозе – 34,9%
в регрессионном анализе антикоагулянтная терапия в лечебной дозе ассоциировалось с повышенным риском развития ВМК (OR 5,2,6, 95% ДИ 2,33-12,24, p<0,001) наличие ВМК увеличивало риск неблагоприятного исхода (OR 2,6, 95% ДИ 1,2-5,9). Длительное время считалось, что нетяжёлым пациентам назначается профилактическая доза, реанимационным – увеличивается дозу до терапевтической. Недавно вышел целый ряд исследований, которые показывают, что нетяжёлым пациентам, чтобы они не стали тяжёлыми, имеет смысл назначить лечебную дозу, а у реанимационных – профилактическая и лечебная дозы сопоставимы, они уже никак не влияют на исходы заболевания. То есть, чем больше данных к нам приходит, тем больше меняются наши подходы в терапии.

Иногда COVID-19 ассоциированный ОНМК может развиться без других симптомов коронавирусной инфекции (случай из практики):

женщина 53 лет, внезапно развившийся левосторонний гемипарез
отсутствие каких-либо симптомов COVID-19
КТ ГМ: внутримозговое кровоизлияние (наружная капсула, скорлупа, желудочек)
ПЦР респираторных смывов на РНК SARS-CoV-2 положительный
исключение других факторов, предрасполагающих к ВМК
Внезапное развитие неврологической симптоматики у пациентов с COVID-19 требует исключения ОНМК! (случай из практики):
· мужчина 50 лет,
· в течение недели симптоматика подтвержденной COVID- 19: слабость, выраженный сухой кашель
· внезапная потеря сознания
· КТ ГМ: признаки субарахноидальное кровоизлияние с прорывом в желудочки
· исключение других причин САК
· неблагоприятный исход на 83-й день госпитализации

При внезапном нарушении сознания у пациентов с COVID-19 инфекцией необходимо выполнять неотложную нейровизуализацию!

Внутримозговые кровоизлияния могут развиваться и своевременно не диагностироваться у реанимационных пациентов с COVID-19 на ИВЛ – важно оценивать неврологический статус в динамике! (случай из практики):
Пациенты были тяжёлыми, находились под медикаментозной седацией. Неврологический статус рутинно не оценивался. Фактически только когда была прекращена седация пациентов, медицинский персонал обратил внимание, что с пациентами что-то не так. И авторы опубликовали эти два клинических случая, чтобы подчеркнуть, что в условиях реанимации помимо обычного физикального обследования: послушать лёгкие, сердце, посмотреть живот, обязательным компонентом должна быть оценка неврологического статуса, в том числе у пациентов на искусственной вентиляции лёгких.
· мужчина, 64 года
· тяжелая COVID-19 пневмония, ИВЛ
· отсутствие сознания, стволовых рефлексов после
· прекращения седации
· КТ ГМ выполнено на 13 день госпитализации
· мужчина, 72 года
· тяжелая COVID-19 пневмония, ИВЛ
· персистирующая кома, фиксированные зрачки, отсутствие стволовых рефлексов после прекращения седации
· КТ ГМ выполнено на 17 день госпитализации
Внутримозговые микрокровоизлияния при COVID-19 могут быть причиной длительно сохраняющихся нарушений сознания!
Кровоизлияния могут быть небольшими. Могут не иметь очаговые видимые неврологические проявления и выявляются только по методам нейровизуализации.

результаты МРТ 9 COVID-19+ пациентов с длительным восстановлением сознания, клинически значимым беспокойным поведением
7 мужчин, 2 женщины, средний возраст 67,7 лет (от 55 до 79 лет)
у всех – тяжелый (5/9) или среднетяжелый (4/9) ОРДС, потребовавший длительного лечения в ОРИТ
по результатам МРТ – внутримозговые кровоизлияния с особой тропностью к мозолистому телу; частое вовлечение внутренней капсулы (5/9), средних ножек мозжечка (5/9), субкортикальных зон
возможные механизмы:
- тромботическая микроангиопатия вследствие SARS-CoV-2 индуцированного васкулита? цитокинового каскада?
- гипоксическое повреждение целостности гематоэнцефалитического барьера

COVID-19 ассоциированный церебральный венозный тромбоз: систематический обзор:
9 исследований, 14 пациентов с COVID-19 ассоциированным церебральным венозным тромбозом (ЦВТ)
медиана возраста 43 года (квартили – 36-58 лет)
отягощенный медицинский анамнез – 60%
медиана времени от начала симптомов COVID-19 до ЦВТ – 7 дней (квартили 6-14дней)
наиболее частая локализация ЦВТ - поперечный (75,0%) и сигмовидный (50,0%)
синусы; у 33,3% - вовлечение глубоких церебральных вен
у 75% пациентов – повышение Д-димеров, у 50,0% - СРБ
большинство пациентов получили антикоагулянтную терапию (91,7%)
летальность – 45,5%.

Как видно из исследования, большинство пациентов при этом получали антикоагулянтную терапию. То есть антикоагулянтная терапия при COVID-19 вообще никак не уменьшает риск многих тромбоэмболических осложнений. Поэтому не надо думать, если пациент на лечебной дозе гепарина, он не разовьёт тромбоэмболическое осложнение.

Препараты, которые мы можем использовать для лечения острых нарушений мозгового кровообращения

Цитиколин

действующее вещество - цитидин-5-дифосфохолин (ЦДФ-холин) – природное соединение предшественник фосфатидилхолина – структурного фосфолипида клеточной мембраны
биодоступность при приеме близка к 100%
метаболизируется в печени и кишечнике с образованием холина и цитидина
в значительной степени распределяется в структурах головного мозга с быстрым внедрением фракции холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина – в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты
участвует в репарации и поддержании целостности клеточных и митохондриальных мембран, образуя часть фракции структурных фосфолипидов

показания:
- острый и восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта
- черепно-мозговая травма, острый период и последствия травмы
- когнитивные нарушения, связанные с инсультом и черепно-мозговой травмой, а также при других неврологических и психиатрических заболеваниях

Роль цитиколина при неврологических заболеваниях
• систематический обзор 47 исследований
• результаты – цитиколин обладает доказанной эффективностью для:
• уменьшения неврологического дефицита после инсульта
• предотвращения прогрессии деменции
• улучшения когнитивных функций у здоровых индивидуумов
• на животных моделях повреждения нервов и нейропатии цитиколин стимулировал их регенерацию и уменьшал выраженность боли

Роль цитиколина при ОНМК

4191 пациент с ишемическим инсультом
пероральный цитиколин (500-4000 мг/сут) был назначен:
- в течение первых 24 ч после начала инсульта 3736 пациентам (ранняя группа)
- позже 24 ч после начала инсульта 455 пациентам (поздняя группа)
по меньшей мере в течение 6 недель
- для оценки эффективности лечения использовался краткий вариант шкалы NIHSS, индекс Бартела, модифицированная шкала исходов Рэнкина
после 6 недель терапии наблюдалось улучшение по всем используемым шкалам (p < 0,05)
дальнейшее улучшение неврологического статуса отмечено у 125 пациентов, продолжавших терапию более 12 недель (в сравнении с пациентами, которые ее закончили на 6-ой неделе)
улучшения были более значительными при использовании более высоких доз препарата (≥ 2000 мг/сут) (p < 0,001)
к моменту окончания лечения индекс Бартела не показал различий между ранней и поздней группой назначения препарата.

мета-анализ 10 рандомизированных клинических исследований:
цель: оценить, улучшает ли раннее начало терапии цитиколином (в первые 14 дней) исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом
Результат: назначение цитиколина статистически значимо ассоциировано с улучшением неврологических исходов после ОНМК

Возможные схемы применения цитиколина при ОНМК

12 недель – минимальный курс, может назначаться более длительными курсами
Доза препарата и длительность лечения зависят от тяжести поражения мозга и устанавливаются врачом индивидуально

Церебролизин



Длительное время к нему было какое-то субъективное недоверие в клинической практике, многие врачи считали, что доказательной базы препарата особо нет. Исследования последних лет показали, что это не так. По препарату есть хорошая доказательная база эффективности.

пептидергический препарат с мультимодальными фармакологическими свойствами, предназначенный для лечения острых и хронических заболеваний ЦНС
комплекс пептидов, в том числе нейротрофических факторов и других биологических активных веществ, полученных из головного мозга свиньи
ключевые патофизиологические механизмы:
- поддержка эндогенных процессов, восстановления и регенерации вследствие травмы, инсульта или нейродегенеративного заболевания
- защита от патологических явлений и каскадов, вызванных черепно-мозговой травмой, инсультом или нейродегенеративным заболевание


Оценка эффективности церебролизина после ишемического инсульта: результаты исследования CARS
проспективное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование
церебролизин 30 мл/сут против плацебо (физиологический раствор) каждые 24 ч в течение 21 дня (начало лечения 24-72 ч от первых признаков ОНМК)
первичная конечная точка – балл по шкале Action Research Arm Test Score на 90ый день наблюдения
церебролизин статистически значимо улучшал неврологические исходы пациентов с ОНМК по сравнению с плацебо (MWE 0,71, 95% ДИ 0,63-0,79, р < 0,0001)

Эффективность церебролизина при ишемическом инсульте

мета-анализ 9 двойных слепых РКИцеребролизин 30-50 мл каждые 24 ч 10-21 день, начало лечения – в первые 72 ч от первых признаков ишемического инсульта
церебролизин эффективен для улучшения неврологических исходов при раннем применении после ишемического инсульта по сравнению с плацебо
частота нежелательных эффектов церебролизина сопоставима с плацебо

Дозирование церебролизина

Суточная доза 30-50 мл
Начиная как можно раньше от первых признаков острого нарушения мозгового кровообращения. Длительность лечения 10-21 дня

ОНМК при COVID-19: промежуточные выводы

- риск развития ОНМК при COVID-19 гораздо выше, чем при гриппе и других острых респираторных заболеваниях
- превалируют ишемические инфаркты мозга в бассейне средней мозговой артерии, в меньшей степени регистрируются внутримозговые кровоизлияния и тромбозы вен головного мозга
- COVID-19 ассоциированные ОНМК могут развиваться у лиц молодого возраста без каких-либо иных предрасполагающих факторов риска
- COVID-19 ассоциированные ОНМК могут развиваться у лиц БЕЗ КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ коронавирусной инфекции
- летальность и неблагоприятный функциональный исход при COVID-19 ассоциированных ОНМК существенно выше, чем при ОНМК у пациентов без COVID-19
- раннее применение ноотропных лекарственных средств, имеющих доказательную базу, может улучшить исходы ОНМК.

Дизосмия и дисгевзия

COVID-19 индуцированная дизосмия и дисгевзия наиболее часто встречающиеся неврологические отклонения у пациентов с COVID-19 (могут не выявляться у лиц с выраженной гипоксией и нейрокогнитивными нарушениями)
частота встречаемости в первых опубликованных работах:
- 202 пациента с COVID-19 в Италии, 64,4% (130/202) развили дизосмию и дисгевзию (у 24, 46 и 54 пациентов – до, вместе и после появления кашля и лихорадки, соответственно, у 6 – единственное проявление заболевания)
- 417 пациентов в проспективном мультицентровом Европейском исследовании с легкими и среднетяжелыми формами COVID-19, 86% и 88% сообщали об обонятельных и вкусовых нарушениях (среди 18,2% пациентов без ринореи и назальной обструкции у 79,2% имелась дизосмия)
- 1420 пациентов в проспективном мультицентровом Европейском исследовании с легкими формами COVID-19, потеря обоняния – у 70%, нарушения восприятия вкуса – у 54%

Распространенность дизосмии

• мета-анализ 83 исследований, 27.462 пациента, 61,4% женщины
• дизосмия отмечалась у 47,9% пациентов (95% ДИ 41,2-54,5%)
• частота встречаемости дизосмии различалась в зависимости от популяции:
- у европейцев – 54,4%
- у пациентов Северной Америки – 51,1%
- у азиатов – 31,4%, у австралийцев – 10,7%

Положение меняется как показано на рисунке каждые 30 минут. Как можно больше 2-х часовых циклов во время бодрствования пациента

Механизмы дизосмии при COVID-19
1. SARS-CoV-2 может проникать в головной мозг через обонятельный эпителий и поражать участки ГМ, ответственные за восприятие запахов и вкуса
• результаты МРТ демонстрируют аномальный сигнал в одной или обоих обонятельных луковицах у пациентов с COVID-19, разрешающийся при последующей нейровизуализации
• в двух случаях аутопсии при COVID-19 продемонстрированы воспалительные инфильтраты и аксональное повреждение обонятельных трактов
1. транзиторная дизосмия может быть следствием воспалительных изменений носовых путей:

• МРТ ГМ 20 пациентов с COVID-19 и аносмией выявило отек и обструкцию обонятельной щели полости носа, через 1 месяц восстановление обоняния коррелировало с разрешением обструкции

Вероятнее всего, если мы видим длительно сохраняющуюся дизосмию, дисгевзию, то это неврологическая проблема. Если мы видим кратковременную симптоматику, то это проблема, чаще всего связанная с воспалительными изменениями носовых путей.

Как долго сохраняются дизосмия и дисгевзия

Многоцентровое исследование, 18 стационаров Европы, 1363 пациента
• оценивалось распространенность дизосмии и ее разрешение у пациентов сCOVID-19
• дизосмия значительно чаще регистрировалась у пациентов с легкими формами заболевания (85,9%) по сравнению с пациентами со среднетяжелыми и тяжелыми формами (4,5- 6,9%, р=0,001)
• средняя длительность сообщаемой пациентами дизосмии составила 21,6±17,9 дня
• 24,1% (328/1363) не восстановили обоняние через 60 дней от начала COVID-19
• через 6 месяцев только у 4,7% пациентов отмечались объективные признаки аносмии / гипоосмии
• большая выраженность дизосмии в начале заболевания была строго ассоциирована с длительно сохраняющейся дизосмией (р< 0,001)
COVID-19 и судорожный синдром


Как часто развиваются эпилептические приступы у госпитализированных пациентов с COVID-19

• систематический обзор исследований с 01.12.2019 по 18.11.2020, пациенты с COVID-19 и судорожным синдромом
• 56 публикаций, 69 пациентов
• у 94% (51/54), развивших эпилептические приступы, судорожный синдром зафиксирован впервые
• у 22% развитие эпилептических приступов было первым симптомом COVID-19
• 40% пациентов развили эпилептический статус
• исследование ЦСЖ выполнено у 45 пациентов
• 13% (6/45) – положительная ПЦР РНК SARS-CoV-2
• исследование антител ЦСЖ выполнено у 26 пациентов
• 8% (2/11) – признаки интратекального синтеза АТ
• у 11 пациентов с эпиприступами, обследованных на аутоиммунные энцефалиты, у 1 обнаружены анти- NMDAR и у 1 CASPR-2 антитела
• эпиприступы у пациентов с COVID-19 редко обусловлены инвазией возбудителя в ЦНС


Что часто обуславливает развитие эпиприступов у госпитализированных пациентов с COVID-19?

• 439 пациентов с COVID-19, госпитализированных в стационары Египта в июне-августе 2020 г.
• каждому пациенту выполнялись КТ или МРТ ГМ, ЭЭГ, КЩС артериальной крови, ОАК, Д-димеры, ферритин, СРБ, БАК, коагулограмма
• острое развившиеся эпиприступы – 4,3% (19/439)
- у 3/19 (0,68%) – впервые возникший судорожный синдром без предшествующих причин
- у 2/19 (0,46%) – развитие судорожного синдрома на фоне ранее диагностированной и медикаментозно контролируемой эпилепсии
• у 14/19 (3,19%) выявлена патология, объясняющая развитие эпиприступов:
- 5/14 – постковидное ОНМК (3 – ишемический, 2 – геморрагический инсульты)
- 6/14 – COVID-19 ассоциированный энцефалит
- 2/14 – последствия инфаркта мозга
- 1/14 – опухоль мозга

Это работа пример того, что часто все проблемы, которые возникают у пациента с COVID-19, мы пытаемся объяснить наличием COVID-19, но забываем, что есть и другие заболевания, и зачастую просто пациенты просто недообследованы.

Энцефалит и другие поражения ЦНС, ассоциированные с COVID-19. Менингоэнцефалит

Менингоэнцефалит может иметь как вирусный, так и аутоиммунный генез

• два случая COVID-19 менингоэнцефалита верифицировано методом ПЦР мужчина, 24 года:
• головная боль, слабость, лихорадка несколько дней, затем появление генерализованных эпиприступов и нарушения ментального статуса
• ЦСЖ: лимфоцитарный плеоцитоз (14/мкл, 12 лимфоцитов), РНК SARS-CoV-2+женщина, 41 года:
• эпиприступы, нарушение ментального статуса
• ЦСЖ: лимфоцитарный плеоцитоз, РНК SARS-CoV-2+
• в части случаев менингоэнцефалита на фоне COVID-19 наличие РНК SARS-CoV-2 не обнаружено или не исследовалось
• у части пациентов клиника и результаты МРТ соответствовали картине аутоиммунного энцефалита, в одном случае выявлены anti-NMDAR антитела
• большинство пациентов ответили на терапию ГКС, плазмаферез и/или ВНИГ

COVID-19 энцефалит: клинический случай

• мужчина 24 лет
• заболел остро с лихорадки, головной боли, общей слабости
• на 9-ый день найден без сознания в собственном доме
• на момент госпитализации: сознание 6 баллов по ШКГ (E4 V1 M1),
• выраженная ригидность затылочных мышц, кратковременный генерализованный тонико-клонический эпиприступ
• ЦСЖ: плеоцитоз 12/мкл, 2 нейтрофила, белок и глюкоза не указаны
• Положительная ПЦР ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2, отрицательная назофарингеальных смывов
• Терапия: цефтриаксон, ванкомицин, ацикловир, ГКС, левитирацетам, фавипиравир в течение 10 дней
• На 15-й день сохранялось нарушение сознание, пациент продолжал лечение в ОРИТ (конечный исход не указан)

Острый рассеянный энцефаломиелит и острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия

В литературе описан ряд случаев ОРЭМ, ассоциированного с COVID-19

• у части пациентов – в виде миелита с или без поражения вещества ГМ
• часть пациентов могут иметь вариант ОРЭМ в виде острой некротизирующей энцефалопатии
• в ряде клинических случаев описан острый геморрагический энцефаломиелит
• лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном, внутривенный нормальный
• иммуноглобулин человека и/или плазмаферез


COVID-19 ассоциированный ОРЭМ c кровоизлиянием в мозолистое тело
Первоначальные МРТ и КТ (стрелки) демонстрируют периферический
гиперинтенсивный сигнал на Т2* (А), нарушение диффузии (В),
гиперинтенсивный Т1 сигнал (С) и гиперденсивность (D) в валике мозолистого тела. Сливной гиперинтенсивный FLAIR (E) и T2 (F and G) сигнал и выраженная
гиподенсивность (H) в белом в белом веществе ГМ. Уменьшение патологических
отклонений в течение 2 недель (I–L)

COVID-19 ассоциированная некротизирующая энцефалопатия: клинический случай
МРТ пациента 51 года с острой энцефалопатией

МРТ 1 не показано. МРТ 2 (день 22) (A–D). Аксиальный FLAIR демонстрирует диффузные гиперинтенсивные очаги в мозжечке (звездочка), стволе (стрелки В), в супратенториальном сером и белом веществе (стрелки D), билатеральные и симметричные очаги в таламусе (стрелки С). (E) Gradient echo T2-взвешенные изображения не выявили кровоизлияния в очаги поражения таламуса, (F) Т1 взвешенные постконтрастные изображения не демонстрируют контрастного

усиления (G) DWI и (H) ADC демонстрируют умеренный гиперинтенсивный сигнал в таламусе с гетерогенной и вариабельной диффузией.

МРТ 3 (день 25), 3 дня после инициации лечения: (A) аксиальный FLAIR демонстрирует отсутствие увеличения гиперинтенсивного сигнала в обоих таламусах (стрелка) (B) SWI не выявляет какие-либо кровоизлияния (C) DWI и (D) ADC карты указывают на зоны ограничения диффузии и цитотоксического отека (стрелки), признак, достоверно предполагающий острую некротизирующую энцефалопатию

МРТ 4 (день 35), 13 дней после инициации лечения: (A–C) аксиальные FLAIR изображения демонстрируют значительное уменьшение гиперинтенсивного сигнала с остаточными билатеральными очагами в таламусе (стрелки) (D) Gradient echo Т2- взвешенные изображения не показывают геморража внутри очагов

Помним, что есть COVID-19 ассоциированный синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Режим FLAIR демонстрирует множественные очаги поражения белого вещества обоих гемисфер (A-C), наиболее выраженные в задних отделах. Показаны опухолеподобные (длинные стрелки) очаги и очажки с мультифокальным периваскулярным расположением в глубоких зонах белого вещества (короткие стрелки). Очаги поражения (стрелки) характеризуются высокими значениями на карте (D), предполагая повышенное содержание в них жидкости.

Генерализованный миоклонус описывается всё чаще у пациентов, как постинфекционные осложнение COVID-19. Не объясняется, как правило, в описанных ситуациях гипоксией, метаболическими нарушениями, эффектом лекарственных средств. И лечение зачастую симптоматическое. Иногда иммунотерапия.

• 3 пациентов (от 63 до 88 лет), развивших генерализованный миоклонус как постинфекционное осложнение COVID-19
• на момент развития миоклонуса пациенты не являлись тяжелыми, миоклонус не мог быть объяснен гипоксией, метаболическими нарушениями или эффектом лекарственных средств
пациенты получили симптоматическое лечение левитирацетамом, вальпроатами, клоназепамом и/или седацию пропофолом и постепенно выздоровели после применения иммунотерапии (метилпреднизолона и/или плазмафереза).


Дизавтономия (дисфункция вегетативной нервной системы) у пациентов с COVID-19


Дизавтономия развивается у многих пациентов с COVID-19 вне зависимости от тяжести течения инфекции. Дизавтономия может сохраняться длительно и, скорее всего, у многих пациентов, которые долго не могут восстановиться после перенесённой коронавирусной инфекции, она в той или иной мере присутствует.
• обследование 75 пациентов с COVID-19 (тяжелое течение – 45, не тяжелое течение – 30), а также 77 подобранных по полу и возрасту лиц контрольной группы оценка автономного кардиоваскулярного функционального теста (CART), вариабельности сердечного ритма (HRV), вариабельности систолического и диастолического артериального давления (BPV), чувствительности барорецепторов (BRS)
• дизавтономия выявлена у 51,5% пациентов с тяжелым и у 78,0% пациентов с не тяжелым течением COVID-19,
• разница по сравнению с группой контроля статистически значима (р = 0,018)
• ортостатическая гипотензия выявлена у 33,0% пациентов с COVID-19 против 2,6% группы контроля (р = 0,001)
• показатель чувствительности барорецепторов существенно снижался у пациентов с COVID-19, что может предрасполагать их к внезапной сердечной смерти.

Дизавтономия ассоциирована с тяжестью и исходами COVID-19 инфекции

• проспективное обследование 34 последовательных пациентов, госпитализированных с COVID-19 (стационар г. Уханя, КНР)
• оценка клинических проявлений, показателей вариабельности сердечного ритма, уровней proBNP, Д-димеров, лимфоцитов
• анализ пациентов с нетяжелым (n = 13) и тяжелым (n = 21) течением COVID-19; анализ характеристик вариабельности сердечного ритма подгруппы с тяжелым течением инфекции
• пациенты с тяжелым течением COVID-19 имели статистически значимые отклонения параметров вариабельности сердечного ритма по сравнению с не тяжелыми пациентами (p < 0,001)
• пациенты с тяжелым течением COVID-19 без тенденции к улучшению показателей вариабельности сердечного ритма дольше выделяли вирус из респираторных путей и медленнее выздоравливали.

Исследования показывают, что дизавтономия может длительно сохраняться у пациентов после перенесенной COVID-19 инфекции.

Проспективная оценка 180 амбулаторных пациентов:

• (70,6% женщин, средний возраст 51 ± 13 лет) в интервале от 4 недель до 9 месяцев после положительного результата ПЦР на РНК SARS-CoV-2;
• измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, опросник COMPASS-31 (валидированная шкала для оценки дизавтономии) у пациентов имевших и не имевших неврологических симптомов;
• медиана шкалы COMPASS-31 - 17,6 (квартили 6,9-31,4), наиболее частые нарушение – ортостатическая гипотензия, нарушения терморегуляции (судомоторная дисфункция), дисфункция ЖКТ и дисфункция сфинктера зрачков;
• у пациентов с неврологическими симптомами определялись более выраженные симптомы ортостатической гипотензии, в то время как у пациентов без неврологических симптомов превалировали симптомы нарушения терморегуляции, дисфункция ЖКТ и дисфункция сфинктера зрачков.

Проспективная оценка NOL-индекса (интегрального показателя вариабельности сердечного ритма) у пациентов, перенесших COVID-19, с длительно сохраняющимися жалобами на слабость / повышенную утомляемость

• три группы: COVID-19 + слабость / повышенная утомляемость (n = 12),
COVID-19 без слабости / повышенной утомляемости (n = 15) и группа контроля (без ковида в анамнезе и слабости, n = 12)
• у пациентов с COVID-19 и слабостью / повышенной утомляемостью наблюдается значительная диссоциация NOL-индекса по сравнению с пациентами контрольной группы
• длительная дизавтономия может объяснять ряд сохраняющихся симптомов, наблюдаемых у пациентов с «длительным» ковидом.

Поражения периферической нервной системы и мышц при COVID-19

Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (синдром Гийена-Барре) сообщается о редких случаях ОВДП после перенесенной COVID-19 инфекции не известно о точных рисках развития ОВДП после COVID-19:
в когортном исследовании из Великобритании частота ОВДП в марте-мае 2020 г. была даже ниже, чем за аналогичные месяцы предыдущих 4 лет (данное снижение заболеваемости ОВДП может быть связано с мерами ограничения социального взаимодействия и меньшей частотой других инфекций) среди 1200 пациентов с COVID-19, госпитализированных в течение месяца в 3 стационара Италии, ОВДП выявлено в 5 случаях (0,4%)

Особенности ОВДП при COVID-19

• ОВДП должна подозреваться у пациентов с COVID-19 и появлением прогрессирующей мышечной слабости, а также при внезапном развитии дыхательной недостаточности, не соответствующей патологическим изменениям при визуализации легких. Не бывает так, что картинка лёгких не менялась, а пациент внезапно десатурировался, надо искать какую-то причину. Очень часто мы исключаем тромбоэмболию лёгочной артерии и миокардиты.
• интервал между появление симптомов вирусной инфекции и развитием мышечной слабости 5-10 дней (схож со случаями ОВДП, ассоциированными с другими возбудителями)
• у большинства пациентов в начале ОВДП – прогрессирующая восходящая мышечная слабость, нарастающая в течение 1-4 дней
Симптоматика ОВДП может быть вариабельной
Мы можем встречаться с редкими формами ОВДП (клинический случай)
• мужчина 79 лет с СД 2 типа, артериальной гипертензией и COVID-19, который протекал в лёгкой форме
• госпитализирован в связи лихорадкой, диспноэ, болью в грудной клетке
• получал ремдесивир, ГКС, низкомолекулярные гепарины, антибиотики без ухудшения по дыхательной функции
• на 10 день госпитализации острая задержка мочи, несколько эпизодов головокружения, синкопальные состояния
• неврологический статус – без особенностей
• АД лежа 110/70, через 1 минуту сидя – 80/60, через 3 минуты – 70/60 + головокружение
• ЭНМГ нижних конечностей – смешанные изменения (демиелинизирующий + аксональный тип повреждения)
• ЦСЖ: белок 0,45 г/л при нормальном плеоцитозе
• внутривенный нормальный иммуноглобулин человека 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней
• полное восстановление через 1 месяц после выписки из стационара

ОВДП и COVID-19: систематический обзор
• систематический обзор до декабря 2020 г. 95 исследований, 220 пациентов c COVID-19-ассоциированной ОВДП
• возраст от 8 до 94 лет, 69% - мужчины
• субтипы: AIDP – 75%, AMAN – 11%, AMSAN – 7%, MFS – 4%, PNC – 1%, PCB – 1%, BSE – 0%
• временные соотношения с COVID-19:
- после появления симптомов COVID-19 инфекции – 94%
- вместе с активной COVID-19 – 2%
- до появления симптомов COVID-19 – 4%
- временной промежуток между COVID-19 и ОВДП – от 10 до 90+ дней
- неблагоприятный исход – 7%

Тактика диагностики и ведения пациентов с ОВДП: 10 шагов к успеху


Кроме того, описаны многочисленные моно- и полинейропатии, ассоциированные с COVID-19
- парез лицевого нерва – систематический обзор 20 случаев
- нейропатии группы глазодвигательных нервов
- краниальные нейропатии с вовлечением бульбарной группы (блуждающего, добавочного и подъязычного нервов, синдром Тапиа – односторонний парез подъязычного и возвратного глоточного нервов)
- множественные краниальные нейропатии
- невралгическая амиотрофия
Парез отводящего нерва при COVID-19: клинический случай
• острый парез отводящего нерва у ранее здорового мужчины 32 лет с COVID-19 через 3 дня от начала респираторной симптоматики
• при МР исследовании через 5 недель от начала диплопии – атрофия левой латеральной прямой мышцы
• исход не известен

Всё чаще описывается внезапная нейросенсорная тугоухость у пациентов с COVID-19:

• женщина 30 лет, медицинская сестра

внезапная одностороняя потеря слуха на 27 день после COVID-19

данные отоскопии и МРТ головного мозга – без отклонений, аудиологическое исследование подтвердило выраженное высокочастотное нейросенсорное нарушение слуха

курс ГКС – без существенного клинического эффекта

• мужчина 38 лет

внезапная двухсторонняя потеря слуха через 6 недель после COVID-19

данные отоскопии и МРТ головного мозга – без отклонений, аудиологическое исследование подтвердило выраженное высокочастотное нейросенсорное нарушение слуха, отсутствие эффекта от консервативного лечение, в итоге – кохлеарный имплант

Увеличение числа случаев внезапной нейросенсорной тугоухости при ретроспективном анализе одной из специализированных клиник в Турции во время пандемии COVID-19 в 2020 году по сравнению с 2019:

• число пациентов за 2020 год увеличилось до 68 пациентов (в 2019 г. – 41)

60,3% и 9,8% пациентов в 2020 и 2019 г.г., соответственно, имели респираторные симптомы на момент обращения или в недавнем прошлом

• пациенты в 2020 г. были значительно моложе (в среднем, на 15,5 лет) по сравнению с пациентами 2019 г.

Проблема в том, что в реальной практике мы можем не выявлять пациентов со снижением слуха во время COVID-19, а обращаем внимание, когда развилась глухота.

• проспективное исследование 74 пациентов, госпитализированных с COVID-19, Сербия; сопоставление с группой контроля без COVID-19

отсутствие указаний на нарушение слуха в прошлом, аудиометрическое исследование всем пациентам

• нейросенсорная тугоухость выявлена у 40,5% (30/74) пациентов:

17/30 – односторонняя

13/30 – двухсторонняя

Повреждения периферических нервов после прон-позиции. Помним, что прон-позиция сама по себе может привести к неврологическим осложнениям, потому что это пациенты, которые зачастую находятся в не удобном для себя положении от нескольких часов до нескольких суток.

• пациенты, у которых использовалась прон-позиция вследствие развития COVID-19 РДС, могут развивать повреждения периферических нервов, особенно, плечевого сплетения.

• 83 пациента, поступивших в реабилитационное отделение после тяжелой COVID-19 инфекции

• у 14,5% (12/83) диагностировано травматическое повреждение периферических нервов

• у 11/12 – вследствие прон-позиции

• в большинстве случаев повреждение аксонального характера преимущественно верхние конечности

Миозит и рабдомиолиз у пациентов с COVID-19

• Повреждения мышц при COVID-19 зафиксированы в виде индуцируемых вирусом миозитах и в виде рабдомиолиза. У нас был пациент, у которого КФК составляла на момент обращений 126.000 ЕД/л без клинического проявления рабдомиолиза. Пациент молодой мужчина. Оказалось, что есть отдельный белок, который даёт повышение КФК и который индуцируется интерфероном 1 типа, в свою очередь в ответ на вирусную инфекцию. То есть имеются механизмы, когда мы видим высокие значения КФК, но это не классический рабдомиолиз. Поэтому нет клиники, нет болей в мышцах, нет развития острого почечного повреждения у таких пациентов

• в исследовании когорты пациентов с COVID-19 в г. Ухань у 11% имелись признаки рабдомиолиза с повышением КФК (> 200 ЕД/л) и/или миалгией

• миалгии являлись распространенной жалобой в когорте пациентов с COVID-19 из Италии

• описано три случая рабдомиолиза с КФК > 12.000 ЕД/л:

– в одном случае выполнена биопсия мышцы, которая продемонстрировала периваскулярное воспаление и отложение MxA протеина (myxovirus resistance protein A), белка, индуцируемого интерфероном 1 типа в ответ на вирусную инфекцию

Диагностика COVID-19 ассоциированных поражений нервной системы

Обратите внимание на случаи, когда необходимо выполнять люмбальную пункцию у пациентов с COVID-19, это стартовый метод начала диагностики, так как КТ часто является малоинформативным. МРТ не во всех стационарах могут сделать реанимационным пациентам. А вот люмбальная пункция зачастую даст врачу необходимую информацию:

- подозрение на энцефалит

- впервые возникший очаговый неврологический дефицит

- энцефалопатия / делирий, особенно при отсутствии других факторов риска / длительно сохраняющиеся / не поддающиеся традиционной терапии

- острое цереброваскулярное событие

- конвульсивные или не конвульсивные эпиприступы

- пациенты ОРИТ с расстройством сознания, особенно, когда нет иных убедительных причин, объясняющих развитие острых неврологических нарушений

- Минимальный объем исследования ЦСЖ: общеклиническое исследование (цитоз, его дифференциация, белок, глюкоза, лактат) + ПЦР ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2, ВПГ-1,2, ВЗВ, +/- интратекальные антитела к SARS-CoV-2 (обязательна также сыворотка крови для параллельного определения IgM, IgG к SARS-CoV-2)

Последствия перенесенной COVID-19 инфекции

Долговременные последствия COVID-19: терминология

Острая COVID-19 инфекция (acute COVID-19): признаки и симптомы длительностью до 4 недель

Продолжающаяся симптомная COVID-19 инфекция (ongoing symptomatic COVID- 19): признаки и симптомы COVID-19 длительностью от 4 до 12 недель

Постковидный синдром (post-COVID-19 syndrome): признаки и симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19 инфекции, продолжаются более 12 недель и не объяснимы альтернативными причинами

Термин «Длительный COVID" ("Long COVID") описывает признаки и симптомы, которые продолжаются или развиваются после острой COVID-19 инфекции (= продолжающаяся симптомная COVID-19 инфекция + постковидный синдром). На сегодняшний день это состояние очень активно изучается, поскольку оказалось, что последствия COVID-19 отдалённые и имеют отражение на целом ряде органов и систем, и могут сохраняться длительное время. Это ещё одна аргументация в пользу вакцинации, даже молодых пациентов пациентов без факторов риска тяжёлого течения.

Временные рамки последствий COVID-19
Факторы риска, предрасполагающие к развитию «длительного» ковида
«Длительный ковид» может сопровождаться поражением практически всех органов и систем. Описано более 50 долговременных последствий COVID-19, из них 5 наиболее частых:

слабость – 58%

головная боль – 44%

нарушение внимания – 27%

потеря волос – 25%

диспноэ – 24%

Последствия перенесенной COVID-19 инфекции через 6 и 12 месяцев. Это исследование уникально тем, что оценивались одни и те же пациенты, после перенесённой коронавирусной инфекции через 6 и через 12 месяцев.

• когортное исследование 1733 пациентов, выписанных из стационара после перенесенной COVID-19 инфекции, г. Ухань, КНР (медиана возраста 57,0 лет, межквартильный интервал 47,0-65,0 лет, 52% мужчины) через 6 месяцев

• оценка симптомов и качества жизни с помощью серии опросников, физикальное обследование, 6-ти минутный тест ходьбы, биохимические и серологические исследования крови

• медиана времени обследования после появления первых симптомов инфекции - 186,0 (межквартильный интервал 175,0-199,0) дней

• наиболее частые симптомы:

- мышечная слабость или быстрая утомляемость – 63%

- нарушения сна – 26%

- тревожность или депрессия – 23%

- у пациентов с баллом по шкале тяжести во время госпитализации от 3 до 5-6 отмечались отклонения по тесту 6-ти минутной ходьбы (от 22 до 29%) и

диффузионной способности легких (22% до 56%)

Последствия перенесенной COVID-19 инфекции через 12 месяцев, продолжение когортного исследования

• 1276 пациентов, выписанных из стационара после перенесенной COVID-19 инфекции, г. Ухань, КНР (медиана возраста 59,0 лет, межквартильный интервал 49,0-67,0 лет, 53% мужчины)

• оценка симптомов и качества жизни с помощью серии опросников, физикальное

• обследование, 6-ти минутный тест ходьбы, биохимические и серологические исследования крови

• медиана времени обследования после первого визита – 185 дней

• через 12 месяцев по сравнению с 6 месяцами после COVID-19:

- реже отмечался хотя бы 1 симптом (49% vs 68%, р < 0,0001)

- больше пациентов имели тревожность или депрессию (26% vs 23%, p=0,015)

- слегка увеличилось число пациентов с диспноэ (30% vs 26%, р = 0,014)

- практически не изменились результаты теста 6-ти минутной ходьбы

- по сравнению с мужчинами, женщины чаще сохраняли мышечную слабость (ОР 1,43, 95% ДИ 1,04-1,96), проявления тревоги или депрессии (ОР 2,0, 95% ДИ 1,48-2,69), нарушения диффузионной способности легких (ОР 2,97, 95% ДИ 1,50-5,88)

- лица, перенесшие COVID-19, через 12 месяцев чаще имели проблемы с передвижением, боли или дискомфорт, тревожность или депрессию и другие симптомы по сравнению с сопоставимой контрольной группой.

В этой таблице авторы проанализировали что стало лучше, а что стало хуже. Что стало хуже выделено красным. Чаще регистрировалась боль в грудной клетке, чаще регистрировались миалгии, и до 2% пациентов продолжали жаловаться на головные боли.

Множественные отклонения в состоянии здоровья длительно сохраняются и у амбулаторных пациентов с «легкой» формой COVID-19

• систематический обзор 9 работ

• только пациенты с нетяжелой COVID-19 инфекцией в анамнезе, не нуждавшиеся в госпитализации

• наиболее часто регистрировались слабость, диспноэ, кашель, боли в грудной клетке, головные боли, когнитивные нарушения и дизосмия

• Оценка неврологических и психиатрических исходов у 236.739 пациентов с COVID-19 в течение 6 месяцев

• ретроспективное когортное исследование, США

• данные извлекались из базы данных TriNetX (более 81 млн пациентов)

• сравнение пациентов, перенесших COVID-19, с пациентами контрольных групп (перенесших грипп и перенесших любое респираторное заболевание, кроме COVID-19)

• оценка распространенности 14 неврологических и психиатрических исходов

• неврологический или психиатрический диагноз в последующие 6 месяцев после перенесенной COVID-19 инфекции выставлен у 33,62% пациентов (95% ДИ 33,17-34,07), при этом у 12,84% - впервые

• среди пациентов, госпитализированных в ОРИТ, - у 46,42% (впервые – у 25,79%)

• большинство диагнозов статистически значимо чаще регистрировались у пациентов с COVID-19 по сравнению с аналогичными пациентами группы контроля.

COVID-19 может существенно усугублять течение уже имеющихся у пациентов неврологических заболеваний. Результаты систематических обзоров показывают, что, если пациент имел ряд проблем и переносит коронавирусную инфекцию, у него усугубляется течение хронической неврологической патологии. Очень чётко это продемонстрировано для деменции и для пациентов с болезнью Паркинсона.
• систематический обзор, 26 публикаций, 2278 пациента с диагностированными ранее неврологическими заболеваниями и COVID-19

• у 31,9% (74/232) пациентов сообщалось об усугублении течения неврологической патологии

• 22% (478/2168) неврологических пациентов развили тяжелое осложнение

СOVID-19 и ментальные нарушения

Само явление пандемии COVID-19 ухудшает ментальное здоровье популяции.

Оценка состояния ментального здоровья в динамике в популяции Китайской народной республики

1-ый период – пик пандемии – 28 февраля 2020 г. – 11 марта 2020 г.

2-ой период – последствия пандемии – 8 июля 2020 г. – 8 августа 2020 г.

крупное продольное когортное исследование, 10.492 пациента

• методы оценки ментального здоровья: «Опросник здоровья пациента» (PHQ-9), «Опросник генерализованного тревожного расстройства» (GAD-7), «Индекс выраженности бессонницы» (ISI)

• отклонения в ментальном здоровье зафиксированы у 46,4% обследованных на момент первичной оценки и у 45,1% при последующем наблюдении

• длительная депрессия, тревожные расстройства и инсомния были статистически значимо ассоциированы с:

- карантином (aOR 1,31, 95% CI 1,22-1,41)

- повышенной нагрузкой после возобновления работы (aOR 1,77, 95% CI 1,65-1,90)

- риском экспозиции COVID-19 при выполнении профессиональных обязанностей (aOR 1,26, 95% CI 1,14- 1,40)

- проживание в регионе с высокой заболеваемостью COVID-19 (aOR 1,21, 95% CI 1,04-1,41)

- повторным повышением заболеваемости COVID-19 (aOR 1,38, 95% CI 1,26-1,50)

SARS-CoV-2 непосредственно вызывает длительный нейрокогнитивный дефицит у переболевших COVID-19

Комплекс предрасполагающих факторов и механизмов, способствующих развитию нейрокогнитивного дефицита после перенесенной коронавирусной инфекции

Постреанимационный синдром у выживших пациентов с тяжелой формой COVID-19. Отдельная группа пациентов, на которую мы должны обращать внимание и которых мы должны реабилитировать – это постреанимационные пациенты. Мало пережить успешное пребывание в отделении реанимации, надо не бросить потом этого пациента после выписки из стационара и на амбулаторном этапе организовать за ним наблюдение, лечение сопутствующих проблем, которые появятся в отдалённом периоде.

Постреанимационный синдром (post-intensive care syndrome, PICS), вероятно, является следствием хронической или перемежающейся гипоксии, гиперактивации иммунной системы и/или гиперкоагуляции, индуцируемых вирусом SARS-CoV-2. Каждая из этих причин может вызывать повреждение отдельных участков мозга, ассоциированных с когнитивными функциями, настроением и иной высшей нервной деятельностью

Распространенность когнитивных нарушений у реанимационных пациентов с COVID-19

• 1/3 пациентов с ОРДС или шоком развивают когнитивные нарушения, которые по нейропсихологическим тестам соответствуют умеренному травматическому поражению головного мозга

• данные когнитивные последствия проявляются нарушениями памяти, внимания, исполнительной функции, пациенты сообщают о затруднениях при приеме лекарств, подсчете финансов, трудностях понимания при чтении, разговоре с друзьями и родственниками

• пациенты с тяжелым ОРДС часто длительно получают глубокую седативную терапию, что сопровождается пролонгацией делирия; длительный делирий – значимый фактор риска развития когнитивных нарушений

• ограничение взаимодействий с другими людьми (недопуск в реанимации родственников, сокращение времени контакта с одинаково одетым медперсоналом и т.д.) также пролонгируют делирий в ОРИТ и увеличивают риск когнитивных нарушений в будущем («эффект домино»).

Почему мы говорим, что делирий важно лечить? Обратите внимание на этот систематический обзор и мета-анализ. Делирий встречается у 1/3 – 2/3 пациентов с COVID-19 (чем тяжелее состояние, тем чаще) и предрасполагает в последующем к деменции

• систематический обзор и мета-анализ 23 исследования, 3562 пациента, развивших делирий, и 6987 пациентов группы контроля

• обнаружена статистически значимая взаимосвязь между перенесенным делирием и долгосрочным снижением когнитивных функций: деменция развивается в 2,3 раза чаще после перенесенного делирия

Перенесенный делирий и риск последующего развития деменции. В этом ретроспективном когортном исследовании пациенты оценивались без предшествующего нарушения когнитивных функций по развитию делирия

• 309 пациентов без предшествующего нарушения когнитивных функций

• средний возраст 78 лет, 60% женщины

• распространенность делирия 21%

• после медианы наблюдения в течение 24 месяцев у 32% пациентов, перенесших делирий, выявлена деменция, vs 16% пациентов без делирия (р=0,003)

• при учете возможных вмешивающихся факторов делирий в анамнезе независимо ассоциировался с развитием деменции (HR 1,94, 95% ДИ 1,10-3,44)

• у 1 из 3 пациентов пожилого возраста, перенесших делирий во время госпитализации, в отдаленном периоде развивается деменция

SARS-CoV-2 индуцированные демиелинизирующие поражения нервной системы

В данном клиническом случае ранее здоровый мужчина (20 лет), который развил клинику оптического нейромиелита после COVID-19

• за 10 дней до дебюта неврологической симптоматики 3 дня субфебрильная лихорадка и сухой кашель, многократная икота, рвота (синдром area postrema), вялая тетраплегия, сенсорные нарушения, нарушения функции тазовых органов (продольный распространенный поперечный миелит от уровня продольного мозга до Th12)

• положительные антитела к аквапорину 4 пульс-терапия метилпреднизолоном 1 г/сут в течение 5 дней, затем ритуксимаб 1 г внутривенно, затем через 2 недели и затем каждые 6 месяцев до 2 лет

• полное восстановление на 30 день госпитализации, отсутствие рецидивов и положительная МР-динамика через 4 месяца наблюдения

Дебют рассеянного склероза на фоне активной COVID-19 инфекции у мужчины 28 лет:

• жалобы на бинокулярную диплопию в течение 2 дней, онемение слизистой полости рта, головокружение. За 2 недели до обращения аносмия, боли в горле, кашель, миалгии (ПЦР и антитела к SARS-CoV-2 положительные).

• МРТ ГМ: накапливающие и не накапливающие контраст очаги в белом веществе ГМ юкстакортикально, перивентрикулярно и инфратенториально. ЦСЖ: плеоцитоз 10/мкл, 68% лимфоциты, белок и глюкоза – N, 5 олигоклональных цепей, не имеющихся в сыворотке крови.

• Лечение: 3 дня пульс-терапии метилпреднизолоном 1,0 г/сут, затем 9-ти дневный курс перорального преднизолона (80 мг/сут 3 дня, 40 мг/сут 3 дня, 20 мг/сут 3 дня).

• Постепенное разрешение неврологических симптомов к моменту выписки из стационара.

Рецидив анти-MOG ассоциированного заболевания на фоне COVID-19

• женщина 39 лет с рецидивирующим течением анти-MOG ассоциированного заболевания

• слабость, кашель, чихание, потливость, постуральное головокружение,

• через 6 дней:

- прогрессирующее снижение остроты зрения на правый глаз (оптический неврит)

- повторное появление анти-MOG IgG1 антител (отсутствовали при предыдущем обследовании пациентки)

• пульс-терапия метилпреднизолоном 5 дней, 5 сеансов плазмаферез с последующим продолжением лечения микофенолатом, мофетилом и преднизолоном

• постепенное улучшение остроты зрения на правый глаз.

Ассоциация между демиелинизирующими поражениями ЦНС и SARS-CoV-2

• систематический обзор публикаций в ключевых биомедицинских базах данных с 1 января 2020 г. до 15 июня 2021 г.

• в финальный анализ включено 60 публикаций, 102 пациента

• мужчины – 51%, медиана возраста 46,5 дней

• ключевые проявления:

- 78 случаев демиелинизации головного мозга из 38 статей:

- преимущественно по типу энцефалита/энцефаломиелита – 71/78

- РС-подобный вариант – 3/78

- оптикомиелитоподобный и анти-MOG подобный варианты – 3/78

• 40 случаев поперечного миелита:

- 24/40 – в изолированном варианте

- 16/40 – как одного из компонентов демиелинизирующего процесса

Что еще мы можем предложить пациенту с неврологическими осложнениями и последствиями COVID-19?

Оригинальный ипидакрин

• Обладает уникальным двойным механизмом действия – холинэстеразу

• Действует на все звенья в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения

• Восстанавливает и стимулирует проведение импульса в центральной и периферической нервной системе

Ускоряет процессы нейропластичности

• Имеет высокий уровень безопасности и хорошую переносимость

• Основные механизмы действия ипидакрина:

• Нейромидин – полиметиленовое производное 4-аминопиридина – особый представитель антихолинэстеразных лекарственных средств, обладающий центральным и периферическим эффектами

• 2 основных молекулярных механизма:

- выраженная блокада калиевых каналов (определяющее значение):

продление реполяризационной фазы потенциала действия

увеличение высвобождения нейромедиаторов из пресинаптического нервного волокна

стимуляция нервно-мышечной проводимости и ее восстановления после действия повреждающих факторов (токсинов, некоторых лекарственных средств и т.д.)

- кратковременное и обратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы (второстепенное значение)

более длительное сохранение активности ацетилхолина в синаптической щели благодаря блокаде фермента, расщепляющего ацетилхолин

• Дополнительные механизмы действия ипидакрина

- частичная блокада натриевых каналов (обуславливает маловыраженные седативные и анальгетические свойства препарат)

- ингибирование бутирилхолинэстеразы: данный фермент выявлен при болезни Альцгеймера в нейрофибриллярных клубочках и сенильных бляшках по мере прогрессирования болезни Альцгеймера в определенных участках мозга

- снижается активность ацетилхолинэстеразы и повышается активность бутирилхолинэстеразы

- ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением зрительно-пространственных функций, памяти и способности к обучению

- модулирующее действие на ГАМК-ергическую и катехоламиновую системы головного мозга

- повышение уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF), играющего ключевые роли в нейропротекции и нейропластичности

Ипидакрин vs другие антихолинэстеразные средства: отличительные особенности

- дозозависимый периферический и центральный эффект

- быстрое поступление в головной мозг

- накопление преимущественно в коре больших полушарий головного мозга и гиппокампе

- большая широта терапевтического действия (наличие существенного разрыва между клинически эффективной дозой и дозой, вызывающей нежелательные эффекты)

- низкая способность вызывать толерантность к лечению

- при повторных назначениях хорошая переносимость

Показания для применения ипидакрина (нейромидина)

• заболевания периферической нервной системы (невриты, нейропатии, радикулопатии, миастения и миастенические синдромы, сенсоневральная тугоухость)

• восстановительный период при органических поражениях ЦНС (черепно- мозговая травма, острое нарушение мозгового кровообращения, токсическая энцефалопатия, посткоматозные состояния и др.), сопровождающихся двигательными нарушениями

• в комплексной терапии демиелинизирующих заболеваний нервной системы

• болезнь Альцгеймера

• атония кишечника и нейрогенная дисфункция мочевого пузыря по гипорефлекторному типу

Режим дозирования нейромидина (могут варьировать)

• ипидакрин (нейромидин) 15 мг/мл 1-2 раза в день внутримышечно или подкожно от 2 недель до нескольких месяцев

• ипидакрин (нейромидин) 20 мг 1-3 раза в день внутрь

• Общая длительность лечения и суточная доза ипидакрина определяется клинической ситуацией.

Возможности применения ипидакрина (нейромидина) при неврологических поражениях и последствиях COVID-19:

- инфекционные и иммуноопосредованные невриты (в том числе ОВДП)

- сенсоневральная тугоухость

- восстановительный период после COVID-19 ассоциированного инсульта

- восстановительный период после COVID-19 ассоциированного делирия / энцефалопатии

- когнитивные нарушения в отдаленном периоде COVID-19

- в комплексной терапии COVID-19 индуцированных демиелинизирующих заболеваний нервной системы.

Неврологические осложнения вакцинации против COVID-19

Безусловно, говорить о том, что неврологические осложнения невозможны – это неправильно. Мы понимаем, что вакцинация против любой инфекции сопровождается теми или иными рисками. Описаны несколько неврологических проявлений. В частности, это случаи острого продольного распространённого поперечного миелита. Большинство из них закончились без существенных индивидуальных неврологических последствий у этих пациентов. Описаны они особенно часто на вакцину компании AstraZeneca. Это тоже аденовирусная вакцина, но она содержит не аденовирус человека в качестве вектора, а аденовирус шимпанзе, и, к сожалению, из-за этого похоже с ней очень много различных проблем вскрылось.

• Острый продольный распространенный поперечный миелит:

- мужчина, 45 лет, клиника острого продольного распространенного поперечного миелита (тетрапарез, НФТО, сенсорные нарушения) через 11 дней после введения первой дозы вакцины (AZD1222, AstraZeneca)

- ЦСЖ: плеоцитоз 481/мкл, 67% нейтрофилы, белок 1,4 г/л, повышенный лактат (3,98 ммоль/л), сниженная глюкоза (ЦСЖ/кровь 0,43)

- детальное обследование для исключения иных причин миелита

- пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг/сут в течение 5 дней + продолжение ГКС перорально с постепенным снижением

- быстрый ответ на терапию, минимальные резидуальные последствия к 16 дню лечения.

• 3 других случая поперечного миелита на стадии доклинических испытаний AZD1222 (AstraZeneca), только 1 потенциально ассоциированный с вакциной

• 1 случай очагового миелита в Индии, вакцина AZD1222 (AstraZeneca)

• Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, вариант с двухсторонним парезом лицевого нерва

• 1 случай ОВДП с двухсторонним парезом лицевого нерва, на 12 день после вакцинации Ad26.CoV2.S (Janssen)

• 7 случаев тяжелой формы ОВДП, все с двухсторонним парезом лицевого нерва, в течение 2 недель после вакцинации ChAdOx1-S (AstraZeneca):

- 6/7 пациентов женщины, возраст от 50 до 70 лет

- 6/7 потребовали вспомогательной респираторной поддержки

- ожидаемый риск осложнения – 5,8 на 1.000.000 вакцинаций

• Сенсомоторный вариант ОВДП с двухсторонним парезом лицевого нерва может быть характерным фенотипом при развитии данного осложнения после вакцинации против COVID-19.

Можно ли вакцинировать пациентов с эпизодом ОВДП в анамнезе?

• описательное ретроспективное исследование, Израиль

• анализ базы данных, включающей сведения о 2,5 млн. пациентов (1/4 населения страны)

• 702 пациента с ОВДП в анамнезе, 579 из них получили первую дозу мРНКовой вакцины, 539 – две дозы

• медиана наблюдения после введения первой дозы вакцины 108 дней, после введения второй дозы – 90 дней

• только у 1 пациента после вакцинации появилась легкая неврологическая симптоматика (прогрессирующая слабость нижних конечностей и парестезии), разрешившаяся после лечения плазмаферезом

вывод: ОВДП в анамнезе не является противопоказанием для вакцинации против COVID-19.

Описывается поствакцинальный изолированный парез лицевого нерва:

• случай периферического пареза лицевого нерва справа через 3 недели после введения второй дозы вакцины COVAXIN (BBV152, инактивированная вакцина) у ранее здорового мужчины 50 лет

• преднизолон 1 мг/кг в течение 2 недель

• положительная неврологическая динамика в течение 10 дней.

Парез лицевого нерва во время первых фаз клинических исследований вакцин:

• 4 случая – мРНКовая вакцина BioNTech/Pfizer

• 3 cлучая – мРНКовая вакцина Moderna.

Тромбоз венозных синусов с тромбоцитопенией, ассоциированный с вакциной ChAdOx1 (AstraZeneca):

• 12 случаев церебрального венозного тромбоза с тромбоцитопенией

• возраст пациентов от 18 до 60 лет, только женщины европеоидной расы

• 7 пациентов имели по меньшей мере 1 дополнительный фактор риска венозных тромбозов (ожирение – 6, гипотироидизм – 1, прием оральный контрацептивов – 1)

• время от вакцинации ChAdOx1 до развития церебрального венозного тромбоза – от 6 до 15 дней

• у всех пациентов в дебюте головная боль, у 7/12 – внутримозговое кровоизлияние, у 8/12 – также тромбозы иной локализации

• число тромбоцитов в ОАК – от 9 до 127 Х 103/мкл

• у всех 11 пациенток обнаружены антитела к гепарин-тромбоцитарному фактору 4 (ни одна из них не получала гепарин в анамнезе). Осложнения имеют, по сути, аутоиммунный генез, образуются антитела к гепарин- тромбоцитарному фактору 4 и они образовались они похоже под индукцией вакцины.

• исходы на момент публикации: смерть – 3, продолжение лечения в ОРИТ – 3, продолжение лечения вне ОРИТ – 2, выписка из стационара – 4.

Другие очень редкие осложнения:

• два случая энцефалопатии, ассоциированной с не конвульсивным эпилептическим статусом (после вакцины mRNA-1273, Moderna)

• случай внутримозгового кровоизлияния на 5 день после вакцинации ChAdOx1, AstraZeneca (при выполнении ангиографии не обнаружено признаков тромбоза или сосудистых мальформаций)

• 2 случая поствакцинального энцефалита (после вакцинации mRNA-1273, Moderna и после вакцинации ChAdOx1, AstraZeneca)

Результаты анализа сообщений о потенциальных неврологических осложнениях вакцинации против COVID-19 в США:

система VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), которая регистрирует сообщения пациентов / врачей / регулирующих органов о потенциальных нежелательных эффектах вакцин, в том числе не обязательно имеющие причинно-следственную связь с вакцинацией. В этой базе данных фиксируется все реакции, которые происходят после вакцинации, для того чтобы при ретроспективном, проспективном анализе этих баз, исследователи могли понять, на что надо обратить внимание и какой эффект возможно ассоциирован с вакцинацией для более предметного изучения в последующем.

• 9442 сообщений о нежелательных эффектах после введения мРНКовых вакцин:

ü наиболее частые неврологические симптомы: головная боль, головокружение, мышечные спазмы, миалгии, парестезии

ü 17 случаев ОНМК, 32 случая ОВДП, 190 случаев пареза лицевого нерва, 9 случаев поперечного миелита, 6 случаев острого рассеянного энцефаломиелита, редкие случаи тремора, диплопии, шума в ушах, дисфонии, судорог, реактивации вируса varicella zoster

учитывая огромное количество вакцинированных лиц и шансы спорадического развития неврологического заболевания в популяции в поствакцинальный период времени, во многих случаях причинно-следственная связь между вакцинацией и неврологическим осложнением сомнительна или маловероятна.

Нежелательные эффекты со стороны нервной системы и мышц после вакцинации против COVID-19: систематический обзор

• систематический обзор и мета-анализ частоты нежелательных эффектов после вакцинации против COVID-19

• в 15 исследованиях 1/2 фазы нежелательные эффекты зафиксированы у 29,2% vs 21,6% группы контроля (p<0,001), наиболее часто:

- головная боль (16,4% vs 13,9%, ОР 1,97, 95% ДИ 1,28-3,06)

- миалгии (16,0% vs 7,9%, ОР 3,31, 95% ДИ 2,05-5,35)

- другие, в том числе серьезные, нежелательные эффекты являлись крайне редко.

Неврологические осложнения после вакцинации против COVID-19 могут встречаться, мы должны быть насторожены, однако они крайне редки!

ü Наличие неврологических заболеваний, в том числе ОВДП в анамнезе и

демиелинизирующих поражений нервной системы, НЕ ЯВЛЯЮТСЯ противопоказанием для вакцинации

ü И на индивидуальном уровне, и на уровне популяции польза вакцинации против COVID-19 существенно превышает любые потенциально с ней ассоциированные, но крайне редко встречающиеся неврологические и иные осложнения.

ENCEPHALITIS.BY - информационный ресурс для врачей и пациентов в Беларуси, посвященный проблемам инфекционных и иммуновоспалительных поражений нервной системы:

- Актуальная и полезная для клинической практики информация для специалистов системы здравоохранения и их пациентов

- Презентации лекций, статьи, полезные инструменты, видеолекции

- Акценты на обучение и помощь врачам при ведении пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями нервной системы.

Блок «Вопросы-ответы»

1.Имеются ли общепризнанные данные об оптимальных сроках ревакцинации, особенно применительно к вакцинам, имеющимся в Республике Беларусь?


На сегодняшний день большинство исследований, которые доступны, ставят под сомнение целесообразность ревакцинации абсолютно всех пациентов, в том числе эти исследования уже есть и по вакцине спутник V. Со временем мы действительно видим снижение количества антител, это ожидаемый эффект после использования абсолютно любых вакцин, и не только против COVID-19. Но вот четкой корреляции между снижающимся количеством антител и снижением степени иммунной защиты ни в одном исследовании пока не показано.

Кому ревакцинация нужна будет? Пациентам с иммуносупресссией: при длительном приеме цитостатиков, кортикостероидов; пациенты, которые имеют лимфопролиферативные заболевания и получают римоксикам (к сожалению, сейчас очень много таких пациентов болеет). А ремоксикам - это один из базовых препаратов для лечения лимфом. Механизм его действия: он убивает В-лимфоциты и организм из-за этого не может вырабатывать антитела, не может элиминировать вирус. В ГУ «Городская клиническая инфекционная больница» был мужчина, который болел с июля по декабрь коронавирусной инфекцией. И всё это время он просто не мог избавиться от возбудителя. Таких пациентов много, кто-то раньше попадает врачам, кто-то позже, просто не удивляйтесь, можно болеть COVID-19 и год, если нет нормальной функции иммунной системы. Таких пациентов гораздо проще вакцинировать, но так как они субоптимально отвечают на 2-кратную вакцинацию, для них предложено введение ещё одной бустерной дозы вакцины в интервале от 3 до 6 месяцев после окончания введения второй дозы. В остальных случаях набираемся терпения и ждём.

2. Есть ли смысл назначать антикоагулянты при лёгких формах COVID-19, в каких дозах и на какой срок?


Суть в том, что длительное время было не понятно какую дозу антикоагулянтов назначать: лечебную или профилактическую. И были проведены исследования, которые показывают, что пациенты, нуждающиеся в госпитализации, как правило, уже имеют признаки дыхательной недостаточности на момент поступления в стационар. И если начинать терапию с лечебной дозы антикоагулянтов, а не с профилактической, то исходы будут лучше. То есть это ещё не реанимационные пациенты, но они уже достаточно тяжёлые и имеют дыхательную недостаточность. У таких пациентов будет польза от терапевтического назначения антикоагулянтов.

Как некоторые эксперты рассуждают, что коронавирус запустил уже довольно выраженное прокоагулянтное состояние и вызвал на момент поступления пациента в реанимацию настолько мощные гиперкоагуляцию, что дело не в препаратах.

Если вы видите пациента в динамике, он ещё не «реанимационный», но вы уже есть медленно прогрессирующее ухудшение, лучше перевести его на лечебную дозу антикоагулянтов ещё в отделении.

Антикоагулянтная терапия по данным исследований снижает вероятность развития тромбозов, но не предотвращает их полностью, а просто уменьшает риск.

Мы назначаем применение антикоагулянтов на сегодняшний день амбулаторным пациентам в двух ситуациях. Если есть дополнительные показания для их использования, и пациент по какой-то причине не получал антикоагулянты в терапии. Например, при неконтролируемой мерцательной аритмии. И второй вариант, если пациент по какой-то причине никак не хочет госпитализироваться, но уже нуждается в госпитализации по клиническим критериям. К сожалению, такая ситуация нередко бывает среди наших коллег. Иногда трудно уговорить заболевшего на госпитализацию и его приходится лечить амбулаторно. Вплоть до того, что необходимо использовать вспомогательную респираторную поддержку в домашних условиях через концентратор. Но тут очень важно не упустить тот момент, когда госпитализация будет жизненно необходима, потому что не всё мы можем сделать дома, что можем сделать в стационаре.

Длительность продолжения лечения. Если мы назначили антикоагулянты по какому-то заболеванию, то естественно, определяется тем заболеваниям. А если мы назначаем только при COVID-19, то на момент разрешения клинических признаков мы оцениваем риски пациента. Если мы видим риски, тогда на 30-45 дней после выписки может пролонгироваться назначение антикоагулянтов. И в исследованиях больше, чем на 30-45 дней не используются. В эпикризе чётко должно быть прописано назначения и срок применения препарата.

3. Если пациент часто выписывается по настоянию из стационара и наблюдается амбулаторно уже с нарастанием D-димеров. В данном случае есть ли целесообразность увеличить дозировку антикоагулянтов? На какой период, и с какой периодичностью контроля?


Мы обычно в этих ситуациях стараемся дообследовать пациента, чтобы понять, почему уровень D-димеров повышается. Где-то примерно каждые 15% или каждый шестой пациент, развивает тромбоз вен, находясь в стационаре с COVID-19. Поэтому первое, что нужно проскринировать, особенно, если этот пациент уже имеет варикоз или какие-то другие предрасполагающие факторы – это ультразвуковое исследование нижних конечностей. Вполне возможно, что вы там найдёте проблему.

Сами по себе D-димеры не очень специфическим маркёр. Даже любая бактериальная инфекция, которая может быть и осложнением перенесённой коронавирусной инфекции (классически это может быть антибиотико ассоциированные диареи, например, Clostridioides difficile), она уже вызывает существенное повышение D-димеров. Поэтому исключаем другие причины этого повышения.

Лечебные дозы нужны для того, чтобы лечить. Если вы где-то предполагаете проблему, то конечно можно принять решение о назначении лечебной дозы. Но вслепую не стоит злоупотреблять лечебными дозами антикоагулянтов, потому что есть и вторая сторона – это риск развития кровотечений, иногда достаточно серьезных.

4. Если у пациента развились какие-то поражения нервной системы, но он не получал соответствующего лечения, есть ли шанс самопроизвольного полного восстановления?

Конечно, и таких случаев в нашей практике, я думаю, большинство. Если легкие симптомы заболевания и пациент не обращается за медицинской помощью с последующим их улучшением, то он пройдёт мимо нашей диагностики.

Длительно сохраняющаяся головная боль после COVID-19, особенно у женщин молодого возраста, должна настораживать в плане всё тех же центральных венозных тромбозов. Мы видели несколько таких случаев в клинической практике. Неврологическая симптоматика может вообще отсутствовать. И при детальном обследовании таких пациентов мы выявляем, как правило, другие предрасполагающие факторы. Например, приём гормональных контрацептивов, наследственные тромбофилии, о которых человек не знает, остро развившаяся дегидратация.

5. Очень часто молодые люди 20-25 лет и подростки с 15 лет жалуются на головокружение. Имеет ли смысл назначение пирацетама или может каких-нибудь других препаратов?


В острый период болезни головокружение довольно часто описывается как симптом, ассоциированный с коронавирусной инфекцией. В таком случае необходимо лечить COVID-19. Вторая причина головокружения по данным исследования у пациентов, которые перенесли среднетяжёлый и тяжёлый COVID-19 это постцеребральная недостаточность. В таком случае имеет смысл посмотреть ортостатические тромбы, давление, сердечный ритм и выбирать лечение исходя из этого. Врачу помогает разобраться сопутствующая неврологическая симптоматика. То есть, всё зависит от причины головокружения. Назначение ноотропов хуже пациенту не сделает. Но насколько они повлияют именно на головокружение, этот вопрос не изучался.