Медицинский Лекторий в Лицах

Medica mente
Лечи умом
Сайт для врачей
Информация на данном сайте предназначена исключительно для специалистов здравоохранения – медицинских и фармацевтических работников
Лектор Н.В. Соловей,
Врач-инфекционист
УЗ «Городская клиническая инфекционная больница»
г. Минска, к.м.н., доцент
Лекция «COVID-19 инфекция: современные подходы к диагностике и лечению»
Добрый день, многоуважаемые коллеги! Сегодня мы будем говорить об инфекции COVID-19. В этой лекции сделаем упор больше на практические аспекты, чем на теорию. Остановимся на моментах, которые имеют большое значение при диагностике и практическом ведении пациентов с коронавирусной инфекцией.

Коронавирусы – это неоднородная группа возбудителей. На сегодняшний день мы знаем 7 патогенных типов коронавируса для человека, 4 из них были известны ещё с 50-х годов ХХ века, они вызывают обычную простуду, протекающую в неосложненной форме. И есть три высокопатогенных штамма: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2. Высокопатогенные штаммы отличаются тем, что могут вызывать как лёгкие заболевания, так и тяжёлые быстропрогрессирующие формы заболевания, вплоть до острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса, септического шока, синдрома полиоранной недостаточности.

Структура коронавируса действительно похожа на корону за счёт спайкового протеина и других антигенов, которые интегрированы в мембрану. Это РНК-содержащий вирус, который имеет самый большой геном (26 – 32 пар нуклеотидов).
Рис.1 - Структура вируса SARS-CoV-2
Появление коронавирусов в популяции человека, в том числе их высокопатогенных вариантов, происходит из-за выхода за пределы основного хозяина – резервуара - летучей мыши к промежуточным хозяевам.

Новые коронавирусы могут также перейти от летучих мышей к другим промежуточным хозяевам-животным.

В природе резервуаром вируса для SARS-CoV-2 являются летучие мыши. Промежуточными хозяевами могут быть различные виды животных (рисунок № 2). Для нового коронавируса неизвестен промежуточный хозяин, на этот счёт высказываются различные версии, но пока ни одна из них не доказана.

Рис.2 – происхождение высокопатогенныхкоронавирусов(toturaA. &BavariS. ExpertOpinionondrugdiscovery 2019; 14:397 Rodriges-Morales A. et al. LeInfezioniinMedicine 2020; 1:3 )
Филогенез коронавируса SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 на 79% идентичен нуклеотидной последовательности ARS-CoV, на 51,8% последовательности MERS-CoV. Это позволило экстраполировать результаты исследований на новый коронавирус, понять его природу, ключевой рецептор в организме человека и использовать некоторые экспериментальные методы лечения.

Рис.3 – филогенез коронавируса SARS-CoV-2 (LuR. etal. Lancet 2020)
Патогенез коронавируса SARS-CoV-2. Рецептором для коронавируса SARS-CoV-2 является ангиотензинпревращающий фермент 2 типа, также значима ещё одна мембранная протеиназа, которая активирует проникновение вируса в клетку. В клетке вирус начинает размножаться и синтезировать свои структурные и неструктурные протеины, и собираться в новые вирионы.
Рис.4 – ПатогенезкоронавирусаSARS-CoV-2
(сhamsN. etal. FrontiersinPublicHealth 2020)
Проблема для человека состоит в том, что коронавирус у части пациентов вызывает гиперактивацию определённых клеток иммунной системы с выбросом большого количества провоспалительных цитокинов. Цитокиновый шторм приводит к развитию у пациента острого респираторного дистресс-синдрома. По нашим данным и данным зарубежной литературы ВИЧ-позитивные пациенты болеют коронавирусом менее тяжело. Они чаще всего болеют в виде гриппоподобной лёгкой фазы и не развивают синдром высвобождения цитокинов. То есть имеющееся у них иммуносупрессивное состояние, по сути, является протективным фактором.
Эпидемиология COVID -19
● Возможна передача вируса от некоторых животных к человеку, от человека к человеку. Восприимчивость у людей, не имеющих антител к COVID -19, высокая.

● Путь передачи - воздушно-капельный, иногда может реализовываться контактно-бытовой. Контактно-бытовой ПП реализуется при тесном контакте с секретом дыхательных путей инфицированного человека, в том числе на предметах окружающей среды.

● Контагиозность оценивается по показателю R0 - индекс контагиозности. Индекс контагиозности показывает, сколько человек может инфицировать один заболевший. Для COVID-19 по различным данным R0 составляет от 1,4 до 2,5 (по оценкам ВОЗ); 2,6 по данным исследователей из Великобритании, от 2.24 до 3,58 по данным учёных из Китая. Индекс контагиозности это не постоянный показатель, он будет меняться в зависимости от действия различных факторов, в том числе от динамики развития пандемии.

● Инкубационный период варьирует от 2 до 14 дней, чаще всего ИП составляет 5 дней.

У пациентов с COVID-19 вирус начинает выделяться ещё до появления клинических симптомов, примерно за 4 – 6 дней до появления респираторной симптоматики. Выделение жизнеспособного вируса сохраняется до 8 дней после начала заболевания, несмотря на остающуюся симптоматику и в некоторых случаях положительный тест ПЦР. Соответственно, легко болеющие пациенты должны соблюдать изоляцию в среднем 10 дней. У пациентов с более тяжёлыми формами заболевания или в критическом состоянии период выделения жизнеспособного вируса может удлиняться, но не превышает 20 дней. Ещё раз обращаю внимание, что позитивный результат ПЦР и контагиозность пациента – это не одно и тоже, на сегодняшний день принципиальнее выдержать сроки изоляции пациента, чем делать повторный ПЦР тест. В литературе описаны случаи позитивной ПЦР на РНК SARS-CoV-2 вплоть до 2 – 3 месяцев с момента получения первого положительного результата. Пациенты с COVID-19 выделяют максимальное количество вируса примерно за 5 – 8 часов до появления симптомов заболевания, далее количество вируса начинает снижаться и чем больше времени от появления клинической симптоматики проходит, тем меньше контагиозность заболевшего.
Рис. 5 -жизнеспособность коронавируса в окружающей среде (vanDoremalenN. etal. N Engl J Med. 2020, Riddell S. et al. Virol J 2020; 17:145, Hirose R et al. ClinicalInfectiousDiseases 2020)
Чувствительность SARS-CoV-2 к физическим факторам и дезинфектантам

● Высокочувствителен к ультрафиолету и нагреванию. При воздействии солнечного света в течение часа большинство частиц теряет жизнеспособность.

● Эффективно инактивируется 70-75% этанолом (минимальное содержание в антисептиках – не менее 60%) и хлорсодержащими дезинфектантами, перуксусной кислотой.

Хлоргексидин не эффективен.
Клинические проявления COVID -19
Клиника COVID-19 крайне разнообразна. Клинические формы могут варьировать от лёгких и субклинических симптомов до тяжёлых и фатальных форм.

Наиболее характерны следующие проявления:

▪ Лихорадка (может отсутствовать у пожилых людей и пациентов с иммуносупрессией), интоксикационный синдром, который напоминает грипп (слабость, миалгия, артралгия, анорексия).

▪ Сухой кашель.

▪ Одышка.

▪ Нарушение вкуса и запаха. По литературным данным, этот признак является благоприятным, так как при появлении данного симптома тяжёлые формы редко развиваются. Это также можно объяснить тем фактом, что нарушение вкуса и аносмия возникают чаще у молодых пациентов, а они легче переносят COVID -19.

▪ На рентгенографии ОГК изменения часто могут отсутствовать (при прогрессировании заболевания R-картина респираторного дистресс-синдрома взрослых).

▪ Тяжёлые формы встречаются у 15 – 20% пациентов.

▪ Летальные исходы наиболее часты у пациентов пожилого возраста и с коморбидной патологией.

Есть множество различной информации по сочетанию симптомов коронавирусной инфекции. На что в первую очередь необходимо обратить внимание: пациенты с лихорадочно-интоксикационным синдромом в сочетании с аносмией и дисгевзией обязательно подлежат обследованию на COVID -19. Так как аносмия и дисгевзия специфичные симптомы для COVID-19. Обратите внимание, что у многих пациентов с симптомами гастроэнетерита при обследовании выявляется коронавирусная инфекция без дополнительных респираторных симптомов.
Ключевые клинические проявления
коронавирусной инфекции:
Рис.6 – клинические проявления COVID-19 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/COVID19-symptoms.pdf)
Внезапно возникшая дисгевзия и аносмия могут быть ранними признаками COVID-19. Это показано в Европейском мультицентровом исследовании, в котором участвовало 417 пациентов, из них - 263 женщины. 85,6% и 88% сообщали о нарушениях восприятия запаха и вкуса, соответственно. Нарушение восприятия запаха и вкуса предшествовало появлению других симптомов в 11,8% случаев. Среди 18,2% пациентов без назальной обструкции или ринореи у 79,7% имелась гипо- или аносмия. Женщины гораздо чаще отмечали нарушение восприятия вкуса и запаха, чем мужчины.

Клинические характеристики COVID -19 (SunP. etal.JMedVirol 2020; doi: 10.1002/jmv.25735):

Данные исследований

• Мета-анализ 10 исследований, общее число пациентов 50446

• Распределение симптомов:

– лихорадка 89,1% (95% ДИ 81,8%-94,5%)

– кашель 72,2% (95% ДИ 65,7%-78,2%)

– миалгии или слабость 42,5% (95% ДИ 21,3%-65,2%)

– Отклонения по результатам КТ ОГК – у 96,6% (95% ДИ 92,1% - 99,3%)

• ВИРУСНЫЙ ПНЕВМОНИТ ЕСТЬ ПРАКТИЧЕСКИ У ВСЕХ!

– Тяжелые случаи COVID-19 – у 18,1% (95% ДИ 12,7% - 24,3%)

– РДСВ развился у 14,8% (95% ДИ 4,6%-29,6%)

– Летальность 4,3% (95% ДИ 2,7% - 6,1%

Следует обратить внимание, что ни один из симптомов не встречался в 100% случаев, даже лихорадка. А вот отклонения по результатам КТ-исследования наблюдались в 96,6% случаев. Поэтому необходимо объяснять пациентам, что вирусные пневмониты есть практически у всех заболевших COVID-19. Если клинических проявлений на момент КТ-исследования нет, заболевание протекало в лёгкой форме и отсутствует ДН, то пациент должен наблюдаться амбулаторно и в госпитализации не нуждается.

Есть целый ряд пациентов, у которых процент поражения лёгких по данным КТ составлял 70–80%, но они не нуждались в госпитализации и лечились амбулаторно. Возможно, что эта оценка рентгенологических изменений по данным КТ не во всех клинических случаях коррелирует с тяжестью течения заболевания и в будущем будет пересмотрена.
Спектр клинических проявлений COVID -19:
• 81% - нетяжелое течение

– без пневмонии или нетяжелой пневмонией

• 14% - тяжелое течение:

– одышка или ЧД > 30/мин или SpO2 < 93% или PaO2/FiO2 < 300 мм рт.ст.

– увеличение легочных инфильтратов в объеме на 50% и более в течение 24-48 часов

• 5% - критическое состояние:

– потребность в искусственной вентиляции легких

– шок

– иная органная недостаточность, требующая госпитализации в ОРИТ

Очень важно, чтобы пациентов в критическом состоянии было как можно меньше в абсолютных числах от общего количества заболевших. Если в популяции на 100 тыс. заболевших 5% будет в тяжёлом состоянии, произойдёт перегрузка системы здравоохранения и таким пациентам не смогут адекватно оказать медицинскую помощь. Именно на этой логике основано применение различных сдерживающих мер по предупреждению распространения пандемии в мире.

Летальность от COVID-19 может различаться в разных регионах мира в зависимости от подходов системы здравоохранения. Самую высокую летальность (практически каждый 3-й пациент) даёт Ближневосточный респираторный синдром, этот коронавирус ограниченно циркулирует в странах Арабского полуострова. На 09.04.2020 для COVID -19 летальность в КНР составляет 4,07%, в Италии – 12,67%. Такая разница объясняется различиями в системе здравоохранения, различиями внутри популяции. Среди пациентов с тяжёлыми формами заболевания летальность возрастает до 80%, у пациентов в критическом состоянии – 42–62%. Минимальные цифры летальности в высокоспециализированных стационарах 16–20%, в переполненных стационарах смертность от COVID -19 может достигать 80%.

Сопутствующая патология, наиболее часто ассоциированная с тяжелым и осложненным течением COVID-19:

Возраст пациента (55-60 лет и старше)

Избыток массы тела (не только патологическое ожирение!!!, чем больше ИМТ, тем выше вероятность тяжелого течения заболевания). У пациентов с ИМТ более 30, выше риск развития тяжёлого течения заболевания, такие пациенты чаще попадают в ОАиР.

Сахарный диабет.

К сожалению, у части пациентов есть и сахарный диабет и избыток массы тела. При сочетании нескольких факторов риска пациенту должно уделяться повышенное внимание, как на амбулаторном этапе, так и в стационаре.

✔ Сердечно-сосудистые заболевания, включая АГ

✔ Хронические заболевания легких (ХОБЛ, особенно ХОБЛ + курение)

✔ Онкопатология

✔ Хроническая болезнь почек

✔ Иммуносупрессивные состояния

Хронические заболевания печени (цирроз)

Чем больше факторов в сумме, тем хуже прогноз (рано выявляем и госпитализируем, пристально наблюдаем в динамике, более активно лечим).

Клиницисты должны сделать всё возможное, чтобы пациенты не попадали в реанимационное отделение. А реанимация была исключением, например, когда развилось какое-то непредвиденное осложнение и врачи не могли предотвратить его.

Лабораторная верификация и инструментальная диагностика COVID-19

Прямые методы:

● Электронная микроскопия в РБ не используются

● Клеточные культуры

Не культуральные методы:

● Молекулярно-генетическая диагностика (ПЦР)

● Детекция антигена SARS-CoV-2(мокрота, эндотрахеальный аспират, бронхоальвеолярный лаваж, смывы из рото- и носоглотки)

Наиболее чувствительны для исследования мокрота, эндотрахеальный аспират, бронхоальвеолярный лаваж. Такие исследования проводятся у реанимационных пациентов, когда выполняется рутинная санационная бронхоскопия.



Непрямые методы:

● Серологическая диагностика (часто ретроспективная).

Серологическая диагностика является ретроспективной, так как для появления антител требуется время, в лучшем случае 7 – 10 дней от первых симптомов заболевания. При пневмонии с дыхательной недостаточностью чаще всего серология сработает, но у пациентов с лёгкой симптоматикой в первую фазу заболевания в большинстве случаев придёт ложноотрицательный результат, когда заболевание уже есть, а тест-система ещё не определяет достаточное для детекции количество антител, поскольку они только начинают появляться. Поэтому в первые дни заболевания необходимо проводить ПЦР-тесты или детекцию антигена, так как в этот момент очень много вируса реплицируется в дыхательных путях и его легче всего словить прямыми методами диагностики. Впоследствии чувствительность ПЦР будет снижаться, а чувствительность серологических методов увеличиваться. Если человек обращается уже через 10 – 14 дней после начала заболевания – проводить необходимо серологическую диагностику. Это очень важно понимать с практической позиции, поскольку каждый метод лабораторной диагностики имеет право на жизнь в определённые сроки инфекционного заболевания.

Роль различных диагностических тестов в зависимости от сроков COVID-19
Sethuraman N, et al. JAMA 2020
Рентгенологическая диагностика
Рентгенологическая динамика у пациентов с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания
При лёгком течении заболевания чаще всего рентенограмма будет в пределах нормы.
На втором снимке при средне – тяжёлом течении пневмония, билатеральные инфильтраты с двух сторон. На третьем снимке респираторный дистресс-синдром взрослых или белые лёгкие, когда практически не видно прозрачности легочной ткани.
8-й день после начала заболевания
11-ый день после начала заболевания
Комбинированние ультразвуковой диагностики и МРТ. Пациентка 40 лет, УЗИ SWE - BI-RADS-4, Rn-маммографии - BI-RADS-4. МРТ - BI-RADS-5. Гистологическое исследование операционного материала – атипическая дольковая гиперплазия с очаговым аденозом (подтверждено ИГХ: p63+, SMA+). Возможно, через 5-7 лет это был бы рак.
Затемнения по типу «матового стекла» у пациентов с пневмонией, вызванной
SARS-CoV-2
Симптом «матового стекла» - это изменение прозрачности легочной ткани, неспецифический радиологический симптом, отражающий различные патологические изменения в легочной ткани на уровне альвеол. В основе этого феномена лежит поражение не легочной ткани, а поражение сосудов лёгких, когда сосуды расширяются, развивается эндоваскулит, формируются микротромбозы и эти процессы отражаются на КТ в виде картины «матового стекла». Для COVID-19 характерно то, что изменения прозрачности легочной ткани расположены чаще всего в начале в нижних отделах лёгких и чаще всего субплеврально, то есть они как бы имеют тенденцию периферическому распространению. Необходимо понимать, что симптом «матового стекла» только для коронавирусной инфекции неспецифичен. Иногда тромбоэмболия легочной артерии или пневмоцистная пневмония у ВИЧ позитивных пациентов может имитировать COVID-19 даже без наличия у пациента в реальности коронавирусной инфекции. То есть всегда надо быть внимательными, чтобы только по КТ не поставить ложный диагноз и начать неправильно лечить пациента.
Три последовательных аксиальных среза КТ ОГК, демонстрирующих мультифокальные затемнения по типу «матового стекла» без признаков консолидации (слева) и трехмерная объемная реконструкция, демонстрирующая распределение затемнений по типу «матового стекла».
Инструментальные данные на КТ ОГК при COVID-19 на момент госпитализации пациентов. Отклонения на КТ ОГК у всех пациентов, у 98%(40/41) – двустороннее поражение


Типичные отклонения у реанимационных пациентов – билатеральные, мультилобальные
и субсегментарные зоны консолидации легочной ткани (А)





Типичные отклонения у нереанимационных
пациентов – изменения легочной ткани по типу матового стекла и субсегментарные зоны консолидации (В)




Впоследствии КТ ОГК демонстрировало сохранение Р-картины матового стекла с разрешением зон консолидации (С)

Клинико-лабораторные критерии установления диагноза COVID-19

● Однократный положительный тест ПЦР или однократный положительный тест на антиген SARS-CoV-2 в назофарингеальных мазках.

● Типичная рентгенологическая симптоматика (по данным КТ), клиническая картина, с последующим положительным тестом лабораторной диагностики.

Р-картина: СРЕДНЯЯ и ВЫСОКАЯ вероятность наличия вирусной пневмонии, обусловленной COVID-19 по КТ паттернам (приложение 5 приказа МЗ РБ 1195). Характерный КТ паттерн расцениваем как COVID-19 и госпитализируем вместе с пациентами с COVID-19, так как пациента необходимо лечить сразу, не дожидаясь результата ПЦР (обследуем и лечим согласно протоколу (приказу МЗ) 1195).Сроки ПОСЛЕДУЮЩЕГО ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО теста не регламентированы. Если ПЦР-тест отрицательный, через 7-10 можно сделать серологию.

● Один положительный тест серологической диагностики (в том числе ИХИ) в сочетании с клинической картиной инфекции COVID-19 (или один положительный тест серологической диагностики (в том числе ИХИ) при отсутствии клиники (бессимптомная форма) у контактов 1-ого уровня). Экспресс-тесты крайне не специфичны. IgM обладают достаточно высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, поэтому тест-системы дают ложноположительные результаты. Иммуноферментный анализ более точный метод. На практике обследование проводится при: IgM к SARS-CoV-2 + либо характерный КТ паттерн, либо двухсторонняя интерстициальная пневмония на Р-грамме ОГК, либо симптоматика ОРЗ с аносмией / дисгевзией.

Для установления диагноза достаточно наличия у пациента ОДНОГО из клинико-лабораторных критериев.

Наиболее характерные лабораторные отклонения при COVID-19, ассоциированные с неблагоприятными исходами:

• лимфопения (особенно, абсолютная)

• лейкопения и тромбоцитопения

• повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинфосфокиназы (КФК)

• повышение воспалительных маркеров (СРБ, ферритина)

• повышенный уровень D-димеров (> 1 мкг/мл) и фибриногена

• повышенный тропонин

• острое повреждение почек (повышение мочевины, креатинина, снижение СКФ). Повышение ЛДГ и креатинфосфокиназы отражает степень вовлечения легочной ткани: чем выше степень вовлечения, тем выше эти показатели.

• повышенный уровень ИЛ-6

Сами по себе показатели не важны, мы смотрим ещё и на клинику. Важна динамика показателей!!!

Что необходимо пациентам с легкой формой COVID-19 в амбулаторных условиях.

▪ прон-позиция (оптимально всем пациентам, особенно с пневмонией)

▪ купирование лихорадки (недопустимость длительного периода лихорадки). Если в течение нескольких дней температура поднимается до 38°С и выше несколько раз в день, необходимо назначить жаропонижающую терапию не по требованию, а программно вне зависимости от температуры, чтобы не допускать её подъёмов. Особенно это важно для пациентов с сердечной недостаточностью, так как они крайне плохо реагируют на длительную лихорадку.

▪ адекватное потребление жидкости (!!!). Часто пациенты дегидротируются (не пьют адекватное количество жидкости), а само заболевание COVID-19 способствует развитию тромбозов и тромботических осложнений. Адекватное потребление жидкости при COVID-19 – 30мл жидкости на 1 кг массы тела без учёта температуры и наличия диареи. Объективный критерий нормального потребления жидкости – появление более прозрачного цвета мочи. Если пациент возрастной, за потреблением жидкости должны следить другие члены семьи.

▪ профилактика тромбоэмболических осложнений – антиагреганты / пероральные антикоагулянты – только при наличии дополнительных показаний! Если пациент набирает определённое количество баллов по Шкале Падуа, лучше назначить профилактику тромботических осложнений. Антиагреганты назначаются, как правило, более возрастным пациентам. Молодым пациентам антикоагулянты и антиагреганты в рутинном режиме не назначаются.

▪ антибиотики – очень редко и только по показаниям!!!

▪ витамины С, Д, препараты цинка – возможны, но не обязательны. Какие дозы витаминов рекомендуются амбулаторным пациентам с нетяжелой COVID-19 (протокол EVMS): витамин С 500 мг каждые 12 ч, витамин Д3 2000-4000 МЕ/сут., цинк 75-100 мг/сут (по элементарному цинку). Цинк блокирует репликацию коронавируса, это было доказано при изучении других непатогенных коронавирусов.



▪ по возможности, регулярная пульсоксиметрия (до 4 раз в день). Часть пациентов развивает так называемую «тихую гипоксию» – это когда при нормальном самочувствии сатурация составляет 75%. Такие пациенты резко могут становиться реанимационными.

▪ раннее выявление прогрессирования заболевания и своевременная госпитализация в стационар заболевших, которые в анамнезе имеют кардиоваскулярные заболевания. На амбулаторном этапе при медицинском наблюдении необходимо концентрироваться на пациентах, которые имеют факторы риска.

Почему для пациентов с COVID-19 важен нормальный уровень витамина Д:

• витамин Д увеличивает уровень Treg лимфоцитов, ограничивающих чрезмерное неспецифическое воспаление при COVID-19

• витамин Д уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНОа) и увеличивает продукцию противовоспалительных

• показана ассоциация между сниженным уровнем витамина Д и повышенным риском тромботических осложнений (часто встречаются при COVID-19)

• дефицит витамина Д часто встречается при сахарном диабете и ожирении – известных факторах риска тяжелого и осложненного течения COVID-19

Как влияет уровень витамина Д в сыворотке крови на тяжесть COVID-19:

Исследование случай-контроль, КНР:

• оценка уровня 25-гидроксивитамина Д (25(ОН)D) у 80 здоровых лиц и 62 пациентов, диагностированных с COVID-19)

• уровень 25(ОH)D был значительно ниже в группе пациентов с COVID-19 по сравнению с группой здоровых лиц

• уровень 25(ОH)D был наименьшим в группе тяжелых и реанимационных пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами с нетяжелым течением COVID-19

• дефицит витамина Д обнаружен у 41,9% пациентов с COVID-19 и только у 11,1% здоровых лиц

• дефицит витамина Д у тяжелых и реанимационных пациентов достигал 80% по сравнению с 36% у пациентов с нетяжелым течением инфекции

• уровень 25(OH)D 41,19 нмоль/л выявлен как протективный в отношении COVID-19

Сниженный уровень витамина Д может влиять на тяжесть течения COVID-19, в том числе у молодых пациентов:

Ретроспективное когортное исследование, Испания:

• 80 последовательно госпитализированных пациентов с подтвержденной COVID-19

• оценка влияния дефицита витамина Д (< 20 нг/мл) на риск неблагоприятных исходов инфекции

• показана тенденция связи между дефицитом витамина Д и повышенным риском развития тяжелой формы COVID-19 (OR 3,2, 95% ДИ 0,9-11,4, р=0,07)

• мужской пол был ассоциирован с дефицитом витамина Д и тяжелым течением COVID-19 в молодом возрасте





Исходя из данных исследования мужчины в молодом возрасте, у которых низкое содержание витамина Д, могут тяжёло болеть.

Молодые мужчины с дефицитом витамина Д развивали тяжелую форму COVID-19 (MacayaF. etal. Nutr Hosp 2020; 37:1039)
Дефицит витамина Д утяжеляет COVID-19:
Систематический обзор и мета-анализ 27 исследований:

• критерий включения: обсервационные исследования, в которых измерялся уровень витамина Д у взрослых пациентов с COVID-19

• дефицит витамина Д не ассоциировался с более высоким шансом инфицирования COVID-19 (ОШ 1,35, 95% ДИ 0,80–1,88)

• тяжелые случаи COVID-19 на 64% чаще встречались у пациентов с дефицитом витамина Д (ОШ 1,64, 95% ДИ 1,30–2,09) по сравнению со среднетяжелыми случаями

• при недостаточности витамина Д увеличивался шанс госпитализации (ОШ 1,81, 95% ДИ 1,41–2,21) и неблагоприятного исхода от COVID-19 (ОШ 1,82, 95% ДИ 1,06-2,58)

Поэтому нужно советовать заболевшим приём витамина Д. Если пациент госпитализирован с COVID-19 по протоколу EVMS есть высокодозный режим дозирования витамина Д – от 20 до 60 тыс. международных единиц каждый день до выписки из стационара.

Логистика пациентов с COVID-19 в стационарных условиях
Первый этап – сортировка нуждающихся / не нуждающихся в госпитализации на уровне приемного отделения. Такие же принципы должны соблюдаться и в амбулаторных условиях.

На что необходимо обращать внимание при госпитализации в отделение:
1. Клиника: выраженность лихорадочно-интоксикационного синдрома, который не купируется; признаки дыхательной недостаточности; дегидратация; декомпенсация сопутствующей патологии; наличие антибиотик-ассоциированной диареи.

2. Измерение сатурации кислорода. При сомнениях – КЩС АРТЕРИАЛЬНОЙ КРОВИ. КЩС венозной крови – бесполезна!!!. Сатурация может быть занижена у пациентов с ХОБЛ, с проблемами кровообращения.

3. Учёт факторов риска осложненного и тяжелого течения заболевания

4. Лабораторный скрининг (общее количество лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови, ЛДГ, КФК, ферритин, СРБ, креатинин, прокальцитонин в БАК, Д-димеры и фибриноген в коагулограмме)

5. Инструментальные данные: оценка вероятности наличия COVID-19 и ее тяжести по результатам КТ ОГК, отклонения на ЭКГ.


Временная шкала COVID-19
Важно «поймать» ухудшающегося пациента для своевременных терапевтических вмешательств. «Критический период» (переход в гипервоспалительную фазу) 8-12 дней от момента появления первых симптомов заболевания. Врачу обязательно фиксировать дату появления первых симптомов на чек-листе или медицинской карте! Большинство пациентов стали реанимационными и попали в ОАиР с 8 по 12 день от начала заболевания. В первые 7 дней такие пациенты болели легко, затем у части пациентов развилось диспноэ, пневмония с признаками дыхательной недостаточности и после 8 дня 5% пациентов стали реанимационными. Поэтому очень важно не пропустить этот период и вовремя начать действовать.


Выявление прогрессирующих / тяжёлых форм COVID-19 в общесоматических отделениях:
• Оценка витальных функций при каждом осмотре пациента (сатурация кислорода, ЧСС, ЧД, АД, качественное и количественное состояние сознания, признаки дегидратации)

• Чек-листы – минимум SpO2 (оптимально с указанием потока кислорода через назальные канюли / лицевую маску, на котором проводилось измерение, ЧСС, температура!!! - должны быть доступны медперсоналу 24 часа в сутки, находиться возле входа к пациенту). Чек-листы позволяют отслеживать динамику заболевания и обеспечивают преемственность в работе между лечащим и дежурным врачом.

Средний медперсонал должен четко знать порядок действий при снижении сатурации кислорода в вечернее и ночное время!
Оказание помощи пациентам с COVID-19 в общесоматических отделениях:
▪ прон-позиция (оптимально всем пациентам с пневмонией)

▪ купирование лихорадки

▪ адекватное потребление жидкости / инфузионная терапия (раздел 11.4, приказ МЗ РБ № 1195)

▪ профилактика тромбоэмболических осложнений (раздел 11.6, приказ МЗ РБ № 1195)

▪ своевременная этапная респираторная поддержка (кислород интраназально / через лицевую маску / через лицевую маску с резервуаром / неинвазивная ИВЛ / инвазивная ИВЛ)

▪ средства этиопатогенетической терапии (ремдесивир, ГКС, плазма реконвалесцентов и тоцилизумаб – ЛС для отделений в большей степени, чем для ОРИТ!)

раннее выявление прогрессирования / осложнений заболевания и их коррекция

Алгоритм ведения пациента с COVID-19 в условиях стационара
Прон-позиция. Почему она важна у пациентов с вирусными пневмонитами и ОРДС:
• позволяет оптимизировать вентиляционно-перфузионное соотношение (V/Q)

• улучшает клиренс секрета дыхательных путей

• позволяет рекрутировать («вернуть в работу») отдельные участки легких у пациентов на ИВЛ

• уменьшает летальность у пациентов с уже развившимся ОРДС

• существенно снижает потребность во вспомогательной респираторной поддержке и необходимость в ее эскалации. Позволяет уменьшить сроки проводимой ИВЛ у пациентов с ОРДС.


Прон-позиция должна использоваться как у амбулаторных, так и у стационарных пациентов!
Исследования влияния прон-позиции у неинтубированных пациентов с гипоксемической острой дыхательной недостаточностью

• 24 пациента с Covid-19:

– только 1 из 19 пациентов, которые находились в прон-позиции более 1 часа в течение 10 дней, переведен на ИВЛ

– значимое увеличение PO2 наблюдалось только при положении в прон-позиции более 3 часов (среднее – с 74 mmHg до 95 mmHg).

– эффект на оксигенацию не сохраняется после прекращения использования прон-позиции

– пациенты должны быть в прон-позиции каждые 4 часа и оставаться в таком положении как можно дольше (минимум 1-2 часа)

– боль в спине отмечена у 42% пациентов во время прон-позиции

• при возможности ночной сон следует проводить в прон-позиции. Идеальная цель 16 часов в сутки (например, 4 подхода по 4 часа)

• Использование прон-позиции у пациентов на вспомогательной респираторной поддержке через интраназальные катетеры ассоциировано с повышением респираторного индекса (PaO2/FiO2): 180,5 на спине против 285,5 в прон-позиции, p<0,0001

• Раннее применение прон-позиции у пациентов со среднетяжелым ОРДС на неинвазивной ИВЛ снижает частоту перевода на инвазивную ИВЛ

• Нью-Йорк, приемное отделение, 50 пациентов:

− медиана SpO2 при поступлении 80% (квартили 69-85%)

− после подачи O2 через назальные катетеры 84% (75-90%)

через 5 минут прон-позиции 94% (90-95%)


1 вариант прон-позиции
Эффект данного подхода для улучшения оксигенации легких заметен в случае нахождения пациента в прон-позиции от 8 (минимально) до 16 и более (оптимально) часов в сутки.


2 вариант прон-позиции
Положение меняется как показано на рисунке каждые 30 минут. Как можно больше 2-х часовых циклов во время бодрствования пациента

Фармакотерапия коронавирусной инфекции
Группы лекарственных средств, используемых для лечения COVID-19:

• «противовирусные»: ремдесивир, фавипиравир, хлорохин и гидроксихлорохин

• иммуномодулирующие: тоцилизумаб, внутривенный нормальный иммуноглобулин человека, глюкокортикостероиды, плазма реконвалесцентов

• антибактериальные: преимущественно бета-лактамные антибиотики и макролиды

Интерфероны, арбидол, лопинавир / ритонавир– не используются для лечения Covid-19

Три клинико-патогенетические фазы COVID-19
Точки приложения противовирусных препаратов - там, где есть виремия, репликация вируса. А она есть в первые 7-10 дней заболевания.

Результаты раннего назначения гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином (по результатам исследования в Марселе, Франция). Данные исследований:
• 1061 пациент с подтвержденной инфекцией COVID-19, средний возраст 43,6 лет, 46,4% - мужчины

• гидроксихлорохин + азитромицин минимум 3 дня, дальнейшее наблюдение по меньшей мере 9 дней

• хороший клинический исход и вирусологическое излечение – 91,7% пациентов в течение 10 дней

• у 4,3% - субоптимальный исход

– 46/1061, 10 – перевод в ОРИТ, 5 – погибли (74-95 лет), 31 – длительная госпитализация 10 дней и более

– 25/46 пациентов выздоровели к моменту публикации абстракта



– ассоциирован с пожилым возрастом (ОР 1,11), первоначальной тяжестью состояния (ОР 10,05) и низкими сывороточными концентрациями гидроксихлорохина

– летальность значимо ниже при терапии комбинацией ЛС более 3 дней по сравнению с другими схемами лечения

• кардиотоксичность не фиксировалась.


В каких случаях роль гидроксихлорохина ограничена.
В большинстве стран пациенты с COVID-19 госпитализируются при наличии дыхательной недостаточности. А там где уже развилась ДН гидроксихлорохин не действует, его надо назначать только в первые 7 дней заболевания. Поэтому в любом исследовании нигде не показан эффект гидроксихлорохина, когда пациент нуждался уже в респираторной поддержке.


Ретроспективное исследование:

• 181 пациент с SARS-CoV-2 пневмонией, требующей респираторной поддержки кислородом > 2 л/мин

• 84 пациента получили 600 мг гидроксихлорохина в день в первые 48 ч госпитализации, 97 – стандартная терапия

• удельный вес пациентов, переведённых в ОРИТ, развивших РДСВ, умерших статистически значимо не отличался

• 11 пациентов с COVID-19 пневмонией, средний возраст 58,7 лет

• 8/11 – серьёзная сопутствующая патология (ожирение – 2, злокачественная солидная опухоль – 3, онкогематология – 2, ВИЧ – 1)

• гидроксихлорохин 600 мг/сут + азитромицин по схеме 500 мг однократно – 250 мг/сут 4 дня перорально

• 10/11 нуждались в оксигенотерапии на момент инициации лечения

• повторные ПЦР респираторных смывов оставались позитивными у 8/10 пациентов к 5-6 дню терапии.

США, ретроспективный анализ госпитализированных пациентов с COVID-19:

• первичная точка – интубация и/или неблагоприятный исход

• 1376 пациентов (811 – гидроксихлорохин 600 мг Х 2 раза в день 1-ый день, затем 400 мг/сут 5 дней перорально, 45,8% начали лечение в первые сутки обращения в отделение неотложной терапии, 85,9% - в течение первых двух суток)

• пациенты, получавшие гидроксихлорохин, были исходно более тяжелыми (медиана респираторного индекса 223 против 360)

• 25,1% (346/1376) достигли первичной точки (180 интубированы, из них 66 умерли, 166 умерли без интубации)

• основной и подгрупповой анализ не продемонстрировал значимой ассоциации между назначением гидроксихлорохина и интубацией и/или неблагоприятным исходом (HR 1,04, 95% ДИ 0,82-1,32)

Вероятно, гидроксихлорохин / хлорохин могут быть эффективными на ранних стадиях заболевания у пациентов группы риска по тяжелому / осложненному течению COVID-19, еще НЕ НУЖДАЮЩИХСЯ в кислороде!

Группы приоритета для назначения гидроксихлорохина:
⮚ Среднетяжелая COVID-19 пневмония у пациентов старше 55-60 лет

⮚ Среднетяжелая COVID-19 пневмония, у пациентов, имеющих хотя бы 1 из нижеперечисленных состояний, но при отсутствии у пациента гипоксемии:

- избыток веса и нарушение жирового обмена

- сахарный диабет

- хроническая кардиоваскулярная патология с сердечной недостаточностью

- хроническая патология легких

- иммуносупрессия

- онкологические и гематологические заболевания

- другие хронические заболевания

Гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день до 6-10 дней

Хлорохина фосфат 500 мг 2 раза в день 6 дней

Гидроксихлорохин: ключевые выводы
✔ влияние на благоприятный исход заболевания продемонстрировано в исследованиях, где гидроксихлорохин назначался в ранние сроки инфекции и до развития проявлений дыхательной недостаточности

✔ вероятно, роль гидроксихлорохина у пациентов с тяжелой COVID-19 инфекцией ограничена и нуждается в дальнейшем уточнении в рандомизированных клинических исследованиях

✔ схема гидроксихлорохин с азитромицином продемонстрировала эффективность в доклинических и клинических исследованиях, однако при этом возможно превышение риска над потенциальной пользой, поэтому в настоящее время ее использование ограничено

стратегия использования гидроксихлорохина – раннее назначение пациентам группы риска по тяжелому и осложненному течению заболевания.

Фавипиравир
• ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp)

• активность в отношении вирусов гриппа, ряда флави-, альфа-, фило-, бунья-, арена, норо- и других РНКовых вирусов

• invitro и invivo на малых выборках потенциально эффективен в отношении COVID-19

• вероятно, работает наилучшим образом при раннем назначении у нетяжелых пациентов

• предварительные результаты оценки безопасности демонстрируют хорошую переносимость фавипиравира (в том числе по опубликованным ранее исследованиям не COVID-19).

• результаты мета-анализа 13 исследований оценки эффективности фавипиравира:

– улучшение клинических симптомов и радиологической картины по сравнению со стандартной терапией

не наблюдались различия по скорости элиминации вируса и потребности во вспомогательной респираторной поддержке.

В настоящий момент не используется для лечения COVID-19, так не влияет на исход заболевания.
Ремдесивир
• нуклеозидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы

• в основе механизма действия - преждевременное прекращение транскрипции вирусной РНК

• потенциально активен против Эбола вируса, вируса Марбург, коронавирусов, вызывающих БВРС и ТОРС, респираторно-синтициального вируса, вирусов Nipah и Hendra

• первые исследования invitro и на мышах продемонстрировали способность эффективно уменьшать репликацию SARS-CoV-2 и улучшать функцию легких

• назначен первому пациенту в США с подтвержденной двусторонней пневмонией, вызванной SARS-CoV-2 (исход заболевания благоприятный)

активно изучается в клинических исследованиях

Механизм действия ремдесивира
Есть исследования, которые доказывают эффективность ремдесивира в отношении COVID-19.

Ремдесивир: ключевые выводы
Данные исследований:

• подтвержденная COVID-19 у 53 пациентов

• SpO2 < 94% без респираторной поддержки или потребность во вспомогательной респираторной поддержке

• 57% (30/53) на ИВЛ, 8% (4/53) - на ИВЛ+ЭКМО

• ремдесивир 200 мг внутривенно в первый день, затем 100 мг внутривенно ежедневно последующие 9 дней (всего 10 дней)

• медиана наблюдения от окончания лечения 18 дней

• уменьшение потребности в кислороде у 68% (17/30 пациентов на ИВЛ (экстубированы)

• летальный исход у 13% (7/53): 6/34 (18%) на ИВЛ, 1/19 (5%) на неинвазивной вентиляции легких

ремдесивир может быть эффективным у тяжёлых пациентов с COVID-19 инфекцией

Двойное слепое РКИ, ремдесивир vs плацебо:

• 237 пациентов с подтвержденной COVID-19 старше 18 лет:

– 158 – ремдесивир

– 79 – плацебо

• интервал от первых симптомов до включения ≤ 12 дней, SpO2 ≤ 94% на атмосферном воздухе или респираторный индекс ≤ 300, подтвержденная рентгенологически пневмония. Однако у тяжёлых пациентов ремдесивир необходимо назначать впервые 7 дней заболевания.

применение ремдесивира статистически значимо не сокращало время до клинического улучшения к 28 дню (HR 1,23, 95% ДИ 0,87-1,75)

Ремдесивир: результаты AdaptiveCOVID-19 TreatmentTrial (Национальный институт Аллергии и Инфекционных болезней, США). Рандомизированное контролируемое исследование

• 1063 пациента с 21 февраля 2020 г.

• первичная точка – время до выздоровления (достижение состояния, чтобы быть выписанным из стационара или вернуться к уровню повседневной жизни)

• прекращено досрочно после получения результатов предварительного анализа данных и более раннего достижения статистически значимой первичной точки

• пациенты, получавшие ремдесивир, на 31% быстрее выздоравливали по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,001):

– медиана времени до выздоровления 11 дней в группе ремдесивира против 15 дней в группе плацебо

• летальность в группе ремдесивира 8% против 11,6% в группе плацебо (р=0,059)

Ремдесивир. Результаты исследования SIMPLE:

• открытое исследование 3-ей фазы, сравнивающее курсы терапии ремдесивиром в течении 5 и 10 дней у госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19 (пневмония + гипоксия, не требующая ИВЛ на день начала исследования)

• время до клинического улучшения для 50% пациентов – 10 дней в группе терапии в течение 5 дней и 11 дней в группе терапии в течении 10 дней (статистически значимо не отличалось)

• более 50% пациентов выписаны к 14-ому дню лечения в обоих группах (60,0%, 120/200 и 52,3%, 103/197, р=0,14 в группе лечения 5 и 10 дней, соответственно)

• раннее начало терапии (до 10 дня болезни) ассоциировано с лучшими клиническими исходами (к 14 дню выписаны 62% против 49% пациентов, лечение которым начато до 10 и после 10 дня от первых симптомов)

к 14 дню лечения: общая летальность – 7% (23/320), клиническое улучшение – 64% (205/320), выписаны из стационара – 61% (196/320)

1 мая 2020 управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное использование ремдесивира для лечения вероятной или лабораторно подтвержденной COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей с тяжелой формой заболевания.

11.05.2020 Европейское Медицинское Агентство (EMA) расширило показания для "сострадательного назначения"* ремдесивира.

Стоимость ремдесивира очень высокая. 1 флакон стоит примерно 200 долларов. И стоит помнить, что ремдесивир назначается в первые 10 дней заболевания, в последующие дни препарат не эффективен.

В дополнение к пациентам с COVID-19 на ИВЛ данное лекарственное средство также может использоваться у госпитализированных пациентов, нуждающихся во вспомогательной респираторной поддержке кислородом, на неинвазивной вентиляции легких, высокопоточной назальной вентиляции или ЭКМО.



Ремдесивир у тяжелых пациентов с COVID-19
✔ первые исследования (в том числе двойные слепые РКИ) демонстрируют клиническую эффективность ремдесивира у пациентов с COVID-19, в том числе и при тяжелых формах заболевания

✔ вероятно, раннее начало лечения ремдесивиром в первые 10 дней от начала симптомов наиболее эффективно

✔ лечение ремдесивиром в течении 5 дней сопоставимо с лечением в течение 10 дней у не реанимационных пациентов

✔ предварительные результаты оценки безопасности не выявили серьезных нежелательных эффектов, обуславливаемых ремдесивиром

✔ ремдесивир экстренно одобрен регулирующими органами в США для лечения госпитализированных взрослых и детей с тяжелыми формами COVID-19, несмотря на продолжение в настоящее время ряда клинических исследований

✔ Среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19 у пациентов с SpO2 94% и менее

✔ Режим дозирования: 1-ый день – 200 мг внутривенно капельно, со 2-ого дня – 100 мг внутривенно капельно

✔ При среднетяжелой форме длительность терапии – 5 дней, у реанимационных пациентов может составлять 10 дней максимально
На практике:
- наибольшая эффективность в первые 7-10 дней болезни

- предпочтение отдаем пациентам с факторами риска тяжелого и осложненного течения заболевания

- препарат более важен для общесоматических отделений, чем для ОРИТ
Патогенетическая (иммуномодулирующая) терапия COVID-19
Ключевые средства иммуномодулирующей терапии, используемые для лечения COVID-19:
1. Тоцилизумаб и другие средства, ингибирующие действие ИЛ-6 и других цитокинов (ИЛ-1, ФНОа).

2. Глюкокортикостероиды

3. Плазма реконвалесцентов

4. Внутривенный нормальный иммуноглобулин человека
Тоцилизумаб и другие средства, ингибирующие действие ИЛ-6 и других цитокинов (ИЛ-1, ФНОа)
Все состояния при COVID-19 обусловлены синдромом высвобождения цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов:
• не специфичен для ковид-19

• не контролируемый выброс провоспалительных медиаторов вследствие чрезмерной активации иммунной системы

• может являться частым осложнением CART-терапии (50-100% случаев), схожий иммунопатогенез находится в основе ряда состояний (ОРДС, сепсис, заболевание трансплантант против хозяина, синдром активации макрофагов при ревматической патологии, первичный и вторичный гемофагоцитарный синдром)

• описан ранее у пациентов с ТОРС и БВРС, у части пациентов развивался на фоне снижения вирусной нагрузки

• чрезмерное высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов вызывает локализованное повреждение лёгких (с диффузным повреждением альвеол, апоптозом эпителия и эндотелия, нарушением коагуляции, легочным фибринолизом)

• высвобождение цитокинов в системный кровоток – внелегочные поражения и синдром полиорганной недостаточности
Значение ИЛ-6 в развитии системного воспаления:
• ИЛ-6 – один из ключевых цитокинов, чрезмерно продуцируемых активированными макрофагами

• Повышенные уровни ИЛ-6 наблюдались у пациентов с ТОРС и коррелировали с тяжестью заболевания

• ИЛ-6 активирует сигнал Янус-киназы (JAK) путём связывания с трансмембранной (cis-) или растворимой (trans-) формой рецептора ИЛ-6 и взаимодействуя со связанным с мембраной gp130

Гиперактивация ИЛ-6 других сигнальных систем → биологические эффекты, способствующих повреждению внутренних органов (созревание наивных Т-клеток в эффекторные Т-клетки, индукция экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF в эпителиальных клетках, усиление проницаемости сосудов, снижение сократимости миокарда и др.)
Патогенетические стадии заболевания
Фаза «ранней инфекции» и начальная «легочная фаза» (1-7-10 дни болезни) - потенциально полезны гидроксихлорохин, фавипиравир, ремдесивир, плазма реконвалесцентов как противовирусное средство.

Продвинутая «легочная фаза» и «гипервоспалительная фаза» (7-10-21 дни болезни) – тоцилизумаб, плазма реконвалесцентов как иммуномодулирующее средство, ГКС, внутривенный иммуноглобулин человека

Важно не пропустить оптимальные «терапевтические окна»!
Что позволяет идентифицировать начало гипервоспалительной фазы COVID-19 и проявить насторженность:
✔ появление и нарастание дыхательной недостаточности (прогрессирующее снижение сатурации / PO2 артериальной крови).

✔ появление иной органной недостаточности, помимо дыхательной. Например, у пациента была пневмония, а затем развился миокардит или артериальная гипотензия, появилась клиника сепсиса и септического шока.

✔ прогрессирующая лимфопения, рост соотношения нейтрофилов к лимфоцитам в периферической крови. Когда у пациентов количество лимфоцитов прогрессивно снижается

✔ прогрессирующее увеличение ферритина, СРБ в БАК

✔ прогрессирующее увеличение КФК, ЛДГ в БАК

✔ повышенный уровень / нарастание по сравнению с исходным, уровня ИЛ-6. На практике определяется стартовое значение ИЛ-6 и в последующем при подозрении на гипервоспалительный процесс. Чем выше ИЛ-6, тем тяжелее состояние пациента.
Отсюда предлагается схема лабораторного обследования (мониторинга) госпитализированного пациента с COVID-19 для ранней диагностики гипервоспалительной фазы инфекции:
1. ОАК: лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, соотношение нейтрофилы / лимфоциты, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, СОЭ

2. БАК: ЛДГ, КФК, альбумин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, электролиты, ферритин, СРБ, общий ХС, ЛПНП

3. коагулограмма + D-димеры

4. уровень ИЛ-6 крови


+ при необходимости исключить бактериальную инфекцию – прокальцитонин

+ при подозрении на кардиальное повреждение – КФК-MB, миоглобин, высокочувствительный тропонин

Наиболее важны не единичные результаты, а динамика ключевых прогностических маркеров тяжелой COVID-19 инфекции.
Тоцилизумаб как потенциально эффективное терапевтическое средство при COVID-19
На сегодняшний день самый широко используемый блокатор ИЛ-6. Блокирует рецепторы интерлейкина, но не продукцию интерлейкина. Это важно, так как после введения тоцилизумаба ИЛ-6 возрастает из-за того, что свободная фракция ИЛ-6 остаётся детектируемой в большой концентрации в крови.
• рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1

• селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R)

• одобрен FDA для лечения CART- индуцированного СВЦ

– проявления тяжелого СART-индуцированного СВЦ: лихорадка, гипоксия, острое повреждение почек, гипотензия, аритмии

– после 1-2 доз тоцилизумаба 69% ответили в течение 14 дней (лихорадка и гипотензия разрешалась в течение часов после введения)

– побочных эффектов введения тоцилизумаба не зафиксировано
Данные исследований:

• исследован 21 пациент с COVID-19 пневмонией в тяжелом / критическом состоянии (ретроспективный анализ):

• тоцилизумаб 400 мг однократно внутривенно в дополнение к стандартной терапии

• большинство пациентов нормализовали температуру уже в первые дни после назначения препарата

• 75% пациентов уменьшили потребность в дополнительном кислороде

• улучшение КТ картины легких у 19/21 пациента (90,5%)

• нормализация уровня лимфоцитов и СРБ у 52,5% (на 5-ый день после лечения) и у 84,2%, соответственно

19/21 пациента (90,5%) выписаны в среднем на 13,5 день после лечения тоцилизумабом, 2 пациента – в процессе выздоровления.
Ретроспективное исследованиеслучай-контроль Тоцилизумаба во Франции:
• 45 пациентов с тяжелой формой COVID-19

– 20 – получили тоцилизумаб

– 25 – стандартная терапия, не включавшая тоцилизумаб

• пациенты в группе тоцилизумаба были старше, имели больший индекс коморбидности Чарльсона, являлись более тяжелыми клинически и чаще имели прогностически неблагоприятные лабораторные маркеры (выраженная лимфопения, высокий СРБ)

• тоцилизумаб назначался в среднем на 13 день после появления первых симптомов и в среднем на 7 день от госпитализации

госпитализация в ОРИТ и/или летальный исход был выше у пациентов, не получивших тоцилизумаб (72% vs 25%, p=0,002)
Кому потенциально полезен тоцилизумаб:
✔ интерстициальная пневмония с тяжелой дыхательной недостаточностью

✔ быстрое ухудшение дыхательной функции, которое требует неинвазивной или инвазивной вентиляции

✔ наличие внелегочных дисфункций (например, септический шок или органная недостаточность)

повышенный уровень ИЛ-6 или как альтернатива – повышение уровня Д-димеров.
Чтобы назначить препарат достаточно наличия одного любого критерия.
Лечение тоцилизумабом необходимо инициировать как можно раньше, когда пациент начинает требовать вспомогательную респираторную поддержку кислородом с большим потоком (преимущественно на 8-12 дни от появления первых симптомов).
С-реактивный белок как потенциальный маркер тяжелой COVID-19 инфекции и синдрома высвобождения цитокинов:
• СРБ – острофазовый белок, синтезируемый ИЛ-6 зависимым путем в печени

• косвенный маркер активности ИЛ-6, используемый для прогнозирования тяжести синдрома высвобождения цитокинов и мониторинга эффективности блокады рецепторов ИЛ-6

• большинство исследований предполагают, что повышенные уровни СРБ ассоциированы с тяжелыми формами COVID-19

СРБ будет снижаться, если пациент получает терапию глюкокортикостероидами.
Ограничения для назначения тоцилизумаба
▪ значения АСТ / АЛТ выше границ нормы

▪ нейтрофилы периферической крови < 500/мкл

▪ тромбоциты периферической крови < 50.000/мкл

▪ сепсис, вызванный иными патогенами, кроме SARS-CoV-2

▪ наличие коморбидных состояний, которые являются прогностически неблагоприятными для жизни пациента

▪ осложненный дивертикулит или перфорация кишечника

▪ активная неконтролируемая консервативно инфекция кожи и мягких тканей

▪ иммуносупрессивная терапия, направленная на профилактику отторжения органов / тканей

Стоит отметить, что это не абсолютные противопоказания к назначению препарата.
Вторичные инфекции, которые могут возникать при проведении терапии тоцилизумабом:
• являются частым осложнением иммуномодулирующей терапии, особенно у пациентов в критическом состоянии

• при назначении тоцилизумаба важно предотвратить либо ослабить жизнеугрожающее воспаление, минимизируя при этом риски системных бактериальных инфекций:

– тщательный уход за пациентом (сосудистые катетеры, мочевой катетер, дренажи и т.д.)

– назначение антибиотиков и противогрибковых средств с профилактической и терапевтической целями

– контроль реактивации латентных инфекций (ХВГ В, туберкулеза)

– регулярный мониторинг за состоянием пациента (биомаркеры бактериального воспаления)
Тоцилизумаб: выводы
✔ Тоцилизумаб – потенциально эффективное иммуномодулирующее средство при тяжелых формах COVID-19 инфекции

✔ Вероятно, наибольшее значение тоцилизумаб имеет при его введении в ранние сроки начала прогрессирования дыхательной недостаточности и/или появлении внелегочных поражений

✔ Оптимальные критерии назначения тоцилизумаба при COVID-19 еще предстоит уточнить

✔ Высокий уровень СРБ при отрицательном прокальцитонине может быть косвенным маркером для принятия решения о назначении тоцилизумаба. Например, пациент в тяжёлом состоянии, которое не улучшается, высокий СРБ при отрицательном прокальцитонине. Причина в том, что пациент перешёл в гипервоспалительную фазу заболевания и ему надо не менять антибиотик, а назначить тоцилизумаб или что-то из аналогов.

✔ Терапия тоцилизумабом является относительно безопасной (в опубликованных клинических случаях и серии случаев побочные реакции при однократном / двукратном применении не регистрировались либо имели преходящий характер)

Крайне важна ранняя диагностика вторичных инфекций и других осложнений у пациентов, получивших тоцилизумаб.
2. Глюкокортикостероиды
ГКС при COVID-19 инфекции: польза и риски

Потенциальная польза

• Купирование гипервоспалительного иммунного ответа и прогрессии заболевания, уменьшение повреждения легких и внелегочных осложнений

• Уменьшение вероятности фиброза легких

Потенциальные риски

• Замедление элиминации вируса

• Предрасположенность к вторичным бактериальным инфекциям

• Побочные эффекты (гипергликемия и декомпенсация СД, гипокалиемия, асептический некроз головки бедренной кости)

• ГКС могут улучшать выживаемость пациентов с COVID-19 ассоциированным РДС? Препарат выбора метилпреднизолон.


Данные исследований (систематический обзор и мета-анализ):

• 1 когортное исследование с COVID-19-ассоциированным РДС, 7 рандомизированных контролируемых исследований РДС не ковидных пациентов:

– ГКС могут уменьшать летальность при РДС (ОР 0,72, 95% ДИ 0,55-0,93, разница средних -17,3%, низкое качество доказательства)

• 2 обсервационных исследования пациентов с тяжелой COVID-19 инфекцией, но без РДС:

– ГКС могут увеличивать летальность (ОР 2,30, 95% ДИ 1,00-5,29, разница средних +11,9%, очень низкое качество доказательства)

– аналогичные данные получены на исследованиях по первично-гриппозной пневмонии

Выводы

- ГКС могут уменьшать летальность для пациентов с COVID-19 и РДС

При тяжелой COVID-19 без РДС необходимы дополнительные уточняющие исследования
Показания для назначения ГКС при тяжелой COVID-19 инфекции в условиях реанимационных отделений:
• интерстициальная пневмония с тяжелой дыхательной недостаточностью

– SpO2 85% и ниже при дыхании воздухом, 90% и ниже в прон-позиции (если это возможно) при подаче кислорода через носовые канюли 5 л/мин

– одышка 30 и более дыханий в мин при температуре до 38° C

– индекс оксигенации менее 250, если нет возможности выполнения артериальной газометрии – индекс SpO2/FiO2 менее 315

• прогрессирующее увеличение уровня СРБ (выше 50 мг/л) на фоне быстрого ухудшения дыхательной функции и/или отрицательной динамики по данным КТ или рентгенографии ОГК

• наличие внелегочных дисфункций (например, септический шок или органная/полиорганная недостаточность)

Метилпреднизолон по 250 мг/сут 1-3 дни, 125 мг/сут 4-6 дни внутривенно титрованием или аналоги (приказ МЗ РБ от 21.11.2020 № 1195)
Раннее назначение малых доз ГКС может быть полезным для предотвращения прогрессии COVID-19.
Данные ретроспективного исследования, США

• 213 пациентов со среднетяжелыми (необходимость в неинвазивной респираторной поддержке) и тяжелыми (необходимость в ИВЛ) формами COVID-19 (38% - группа стандартного лечения, 62% - ГКС)

• раннее назначение метилпреднизолона 0,5-1,0 мг/кг/сут в 2 введения внутривенно

• длительность лечения - 3 дня для среднетяжелых и 7 дней для тяжелых пациентов

• комбинированный первичный исход (необходимость перевода в ОРИТ, в ИВЛ, смерть) фиксировался у 34,9% против 54,3% (р=0,005) в группе ГКС и без, соответственно

мультивариантный анализ: применение ГКС – независимый предиктор снижения вероятности комбинированного первичного исхода (кОШ 0,41, 95% ДИ 0,22-0,77)
Роль дексаметазона у пациентов с COVID-19, нуждающихся в респираторной поддержке: данные исследования RECOVERY (самое часто цитируемое британское исследование):
Исследование RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), Великобритания

• 2104 пациента, получавшие дексаметазон 6 мг 1 раз в день перорально или внутривенно 10 дней, 4321 пациент в группе стандартной терапии

• назначение дексаметазона на 1/3 уменьшало риск 28-дневного летального исхода у пациентов на ИВЛ (ОР 0,65, 95% ДИ 0,48-0,88, р = 0,0003) и на 1/5 у пациентов, нуждавшихся только в поддержке кислородом (ОР 0,80, 95% 0,67-0,96, р = 0,0021)

• обратите внимание, что дексаметазон не влиял на выживаемость пациентов, не требовавших респираторной поддержки

Основываясь на данных результатах, 1 смерть может быть предотвратима при лечении дексаметазоном 8 пациентов на ИВЛ и 25 пациентов, требующих только дополнительной поддержки кислородом.
Кому показаны ГКС при тяжелой COVID-19 инфекции в общесоматических отделениях:
• пациенты с подтвержденной COVID-инфекцией и двухсторонним поражением легких (по результатам КТ грудной клетки или рентгенографии грудной клетки), нуждающиеся в подаче кислорода через носовые канюли не менее 5 л/мин в прон-позиции и сохранении SpO2 не выше 92% рекомендуемые дозы – приказ МЗ РБ от 21.11.2020 № 1195
В ГКИБ прежняя схема, которая имеет доказательную базу: дексаметазон 6-8 мг в сутки парентерально до 10 дней.
Глюкокортикостероиды: выводы
✔ у пациентов, нуждающихся во вспомогательной респираторной поддержке в легочной фазе COVID-19, показаны ГКС в малых дозах

✔ у реанимационных пациентов с развившимся острым повреждением легких / РДС ГКС могут помочь стабилизировать состояние пациента в ближайший период времени, однако их влияние на выживаемость, риск вторичных осложнений и другие неблагоприятные исходы предстоит изучить

высокие дозы ГКС могут быть потенциальной альтернативой других иммуномодулирующих средств для купирования синдрома высвобождения цитокинов в случае отсутствия последних по жизненным показаниям.
Плазма реконвалесцентов Потенциальные механизмы действия плазмы реконвалесцентов против COVID-19
Chen C. et al. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1
Должна использоваться в первые дни заболевания. Обладает антивирусным эффектом. Может давать эффект некоторой иммуномодуляции.
Систематический обзор клинической эффективности трансфузии плазмы реконвалесцентов при COVID-19:
Есть ряд исследований, которые показали положительный эффект от применения плазмы, но, к сожалению, у себя мы не увидели этот эффект. Сейчас мы считаем, что у реанимационных пациентов от применения плазмы вреда будет больше, чем пользы. Так как мы не раз видели потенцирование острого дистресс-синдрома при попытке ввести плазму реконвалесцентов. В ГИКБ мы стараемся применять плазму в течение первых 3-5 дней заболевания пациентам с высокими рисками осложнений, в этом случае эффект хороший. Кроме того, мы используем плазму пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями, особенно которые получают ретуксимаб. Такие пациенты не развивают гипервоспалительную фазу, но при этом месяцами не могут избавиться от коронавируса: длительно температурят, имеют минимальную дыхательную недостаточность, а введение 1 – 3 доз плазмы помогает быстро вылечить таких пациентов.
Данные исследований:

• 5 исследований, 27 пациентов, получавших плазму реконвалесцентов

• 4 исследования в КНР, 1 – в Южной Корее

• большинство пациентов ОРИТ (21/27), на ИВЛ (14/27), с РДСВ (17/27, у 7 из них также применялось ЭКМО)

• после введения плазмы отмечалось уменьшение клинической симптоматики, разрешение РДС, рентгенологическое улучшение картины легких

• не отмечено значимых нежелательных реакций

• благоприятный исход зафиксирован у всех пациентов

• у всех пациентов трансфузия плазмы не являлась единственной терапевтической мерой

Выводы авторов: использование плазмы реконвалесцентов при COVID-19 представляется безопасной, клинически эффективной, способной снизить летальность.
Плазма реконвалесцентов: ключевые позиции
✔ пациенты, перенесшие COVID-19 и имеющие определенный титр нейтрализующих антител, могут быть потенциальными донорами плазмы реконвалесцентов

✔ плазма реконвалесцентов COVID-19 обладает прямым противовирусным и дополнительным иммуномодулирующим действием

✔ оптимально использовать плазму в первые дни болезни у пациентов группы риска по тяжелому и осложненному течению COVID-19 до развития ОРДС

✔ обычно достаточно 1-3 трансфузий с интервалом в 1-2 дня

применение плазмы реконвалесцентов является потенциально эффективной, доступной и относительно безопасной терапевтической мерой при COVID-19
Внутривенный нормальный иммуноглобулин человека (ВНИГ):
• это пул антител, преимущественно класса IgG (подклассов IgG1 и IgG2), полученный из донаций плазмы нескольких тысяч здоровых доноров

• обладает иммунозаместительным, плейотропным иммуномодулирующим действием на звенья врожденного и приобретенного иммунитета, противомикробными свойствами

в настоящее время используется по десяткам одобренных показаний и как off-label (вспомогательная) терапия при вирусных, бактериальных инфекциях (в том числе в качестве экспериментального лечения, потенциально улучшающего исходы при целом ряде заболеваний)
Потенциальные механизмы действия ВНИГ у пациентов с тяжелой COVID-19 инфекцией
Действует по 3-м ключевым механизмам:

✔ влияние на связывание комплимента

✔ иммуномодуляция путём переключения на Тreg лимфоциты, координирующие антивоспалительный иммунный ответ

✔ ингибирование активации клеток иммунной системы и секреции воспалительных медиаторов
Внутривенный нормальный иммуноглобулин человека. Исследования.
Первая серия случаев успешного применения ВНИГ для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19:

• 3 пациента с прогрессирующей первично-вирусной пневмонией / ОРДС

• введение внутривенного нормального иммуноглобулина человека на 2-ой неделе заболевания 0,3-0,5 г/кг/сут 5 дней

все пациенты быстро улучшились клинически, температура нормализовалась в течение 1-2 дней, дыхательная недостаточность уменьшилась в течение 3-5 дней
Cao B. et al. Open Forum Infectious Diseases 2020; 7:ofaa102
• предполагаемый механизм действия – иммуномодулирующий (уменьшение выраженности провоспалительного иммунного ответа, индуцируемого системной вирусной инфекцией)

• наибольшая эффективность вероятна на ранних стадиях заболевания

текущее РКИ (NCT 04261426) позволит уточнить окончательную роль ВВИГ для терапии тяжелой COVID-19
Cao B. et al. Open Forum Infectious Diseases 2020; 7:ofaa102
• 5 случаев тяжелой пневмонии у пациентов с СOVID-19 в Иране c выраженным нарастанием дыхательной недостаточности, не ответивших на стандартное лечение

• ВНИГ 0,3-0,5 г/кг/сут (не менее 25 г/сут) в течение 5 последовательных дней

все пациенты продемонстрировали улучшение респираторных показателей, сняты с ИВЛ и выписаны после выздоровления
До введения ВНИГ; После введения ВНИГ Используем ВНИГ, когда пациент не ответил или не достаточно ответил на блокаторы ИЛ-6, либо пациент имеет противопоказания: например, бактериальная инфекция (пневмония, связанная с ИВЛ)
Внутривенный нормальный иммуноглобулин человека у пациентов в критическом состоянии. Данные исследований:
• мультицентровое (4 стационара, КНР) ретроспективное когортное исследование с субгрупповым анализом

• 325 пациентов с лабораторно-подтвержденной COVID-19 инфекцией: 174 пациента получили ВНИГ, 151 пациент группы контроля

• в группе ВНИГ отмечено значимое снижение 28-дневной летальности (р=0,0014)

• результат субгруппового анализа: только у пациентов в критическом состоянии (дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ; шок; развитие иной органной недостаточности, требующей лечения в ОРИТ) применение ВНИГ значимо снижало 28-дневную летальность, уменьшало воспалительный ответ и улучшало функцию некоторых органов

• раннее назначение ВНИГ (≤ 7 дней от момента госпитализации) в высокой дозе (> 15 г/кг) сопровождалось статистически значимым более выраженным снижением 60-ти дневной летальности у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии

Ретроспективное когортное исследование 58 реанимационных пациентов с COVID-19, г. Ухань, КНР:

• 62% - мужчины, медиана возраста 63 года (54-72 года)

• назначение ВНИГ всем пациентам с уменьшением абсолютного числа лимфоцитов < 0,5Х109/л в дозе 20,0 г/сут до 5 дней

• сравнение двух групп пациентов:

– получивших ВНИГ в первые 48 ч госпитализации

– получивших ВНИГ после 48 ч госпитализации

оценка 28-дневной летальности, длительности нахождения в ОРИТ и стационаре, нуждаемости в ИВЛ
❑ летальность в группе раннего (≤ 48 ч госпитализации в ОРИТ) назначения ВНИГ меньше (23,3% против 57,1%, р=0,009)

Доля пациентов, потребовавших ИВЛ, меньше в группе раннего назначения ВНИГ (6,7% vs 32,1%, р=0,016)
Ретроспективное когортное исследование 93 реанимационных пациентов с COVID-19

• сравнение стандартной интенсивной терапии (группа контроля, n=42) против стандартной интенсивной терапии в сочетании с ВНИГ 30 г/сут 5 дней (n=51)

ВНИГ значимо пролонгировал среднее время выживаемости реанимационных пациентов с COVID-19 (68 против 18 дней, р=0,014)
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, Иран

• 59 пациентов (ВНИГ – 30, плацебо – 29)

• пациенты с тяжелой COVID-19 инфекцией, не ответившие на проводимую ранее терапию

• ВНИГ 20,0 г каждые 24 ч в течение 3 дней внутривенно

• внутригоспитальная летальность существенно ниже в группе ВНИГ (20,0% vs 48,3%, p=0,022), в том числе по результатам многофакторного анализа (независимый предиктор)

• проспективное рандомизированное исследование

• взрослые пациенты с COVID-19 и гипоксией (SaO2 ≤ 96% на 4 и более литрах кислорода через интраназальные канюли

• ВНИГ 0,5 г/кг/сут 3 дня внутривенно + метилпреднизолон 40 мг однократно за 30 минут до первой инфузии (n=16) против стандартной терапии (n=17)

• введение ВНИГ ассоциировано:

• с меньшей частотой попадания на ИВЛ (2/14 vs 7/12, p = 0,038)

• с уменьшением медианы общей длительности госпитализации (11 против 19 дней, р = 0,01) и в ОРИТ (2,5 против 12,5 дней, р = 0,006)

• улучшением медианы респираторного индекса к 7 дню (медиана прироста + 131 против + 44,5, р=0,0057)

ВНИГ может существенно уменьшать гипоксию и снижать длительность пребывания в стационаре, вероятность попадания на ИВЛ у пациентов с COVID-19 и А-а градиентом > 200 мм рт.ст.
ВНИГ: выводы
✔ ВНИГ может быть эффективен у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и ОРДС, в том числе не ответившим / имеющим противопоказания к другой иммуномодулирующей терапии

✔ Раннее назначение ВНИГ в первые дни госпитализации в ОРИТ в дозе минимум 15-25 г/сут ассоциировано с лучшими клиническими исходами

✔ ВНИГ при необходимости может сочетаться с другими иммуномодулирующими средствами и подходами (ГКС, плазмаферезом и т.д.)

✔ В последующие годы новые партии ВНИГ будут содержать антитела к SARS-CoV-2
Роль антибактериальной терапии у пациентов с COVID-19
Встречаемость бактериальной ко-инфекции при COVID-19 меньше, чем при пандемическом гриппе – рутинное назначение АБ в случае подтвержденной COVID-19 инфекции не показано!

Данные 30 исследований, 3834 пациента:

бактериальная ко-инфекция – у 7% (95% ДИ 3-12%) госпитализированных пациентов:

− 14% в ОРИТ

4% в отделениях иных типов
Какие патогены чаще встречались при бактериальной ко-инфекции у пациентов с COVID-19
Спектр ключевых патогенов M.pneumoniae, H.infiuenzae, Chlamydiaspp, MRSA (изредка) – т.е. патогенны, традиционно вызывающие внебольничную пневмонию.
Внебольничные бактериальные ко-инфекции у пациентов с COVID-19
Данные исследований:

Случайная выборка 1705 пациентов с COVID-19, госпитализированных в 38 стационаров Мичигана с 13.03.2020 по 18.06.2020

• оценивалось назначение ранней (в первые 2 дня госпитализации) эмпирической антибактериальной терапии и внебольничной бактериальной ко-инфекции (позитивная культура или тест в первые 3 дня госпитализации)

• только у 3,5% пациентов (59/1705) подтверждена внебольничная бактериальная ко-инфекция

– 56,6% пациентов получали раннюю эмпирическую антибактериальную терапию

– частота назначения ранней эмпирической антибактериальной терапии между стационарами варьировала от 27% до 84%

Обсервационное когортное исследование 989 последовательно госпитализированных в клинику Барселоны пациентов с COVID-19

• внебольничная бактериальная ко-инфекция обнаружена у 3,1% (31/989) пациентов, преимущественно вызванная S.pneumoniae и S.aureus



То есть, сколько бы в разных странах не проводилось исследований процент встречаемости бактериальной ко-инфекции очень низкий (3 – 4%).
Важно правильно дифференцировать бактериальную и вирусную пневмонии.
Принципы дифференциального диагноза между вирусной и бактериальной пневмонией в пандемию COVID-19
https://www.cebm.net/covid-19/differentiating-viral-from-bacterial-pneumonia
Какова роль прокальцитонина при мониторинге пациентов с тяжелой COVID-19 инфекцией:
• остается неясным, повышается ли прокальцитонин только в результате наслоения бактериальной инфекции или также вследствие повреждения собственных органов и тканей у пациентов с COVID-19

• мета-анализ 14 исследований, 3492 пациента:

– повышенный уровень прокальцитонина ассоциирован с тяжелым течением заболевания (ОР 5,92, 95% ДИ 3,20-10,94), неблагоприятными исходами (ОР 13,1, 95% ДИ 7,37-23,1)

– частота вторичных бактериальных инфекций варьировала от 4,8% до 19,5%

– 89,7% вторичных бактериальных инфекций развивались у тяжелых пациентов с COVID-19, ассоциировались с осложненным течением заболевания, неблагоприятным прогнозом и высокими уровнями прокальцитонина

• Повышенный уровень прокальцитонина не всегда свидетельствует о наличии бактериальной инфекции у пациентов с тяжелой COVID-19 инфекцией

Нормальные значения прокальцитонина предполагают очень низкую вероятность наличия бактериальной инфекции, требующей безотлагательного назначения системной антибактериальной терапии.
Принципы использования антибиотиков при COVID-19 инфекции
1. Эмпирическое назначение антибиотиков амбулаторным пациентам с внебольничной пневмонией ТОЛЬКО при невозможности исключить СOVID-19 (до получения результатов лабораторного обследования)

2. Более 95% пациентов с подтвержденной COVID-19 пневмонией не нуждаются в антибиотиках!!!

3. Прокальцитонин полезен для ограничения чрезмерного назначения антибиотиков у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией (НОРМАЛЬНЫЙ ПРОКАЛЬЦИТОНИН – НЕТ АНТИБИОТИКАМ! В ОТДЕЛЕНИЯХ! И ДАЖЕ В ОРИТ!)

4. Вероятно, что этиологически значимые бактериальные возбудители у пациентов с COVID-19 и наслоением бактериальной пневмонии такие же, как у пациентов с внебольничной пневмонией без COVID-19 (схожие принципы выбора антибиотиков)

5. Микробиологическое исследование крови и мокроты необходимо выполнять у длительно госпитализированных пациентов с подозрением на ИСМП, вызванные полирезистентными возбудителями.
Варианты поствирусных бактериальных пневмоний
• Сочетанная вирусно-бактериальная пневмония. Тяжесть обусловлена комплексным взаимодействие между вирусом, бактериями и факторами макроорганизма. Поствирусная бактериальная пневмония. Двухволновое течение: после выздоровления повышается снова температура и появляется клиника пневмонии.Тяжесть обусловлена вирус-индуцированными изменениями в иммунной системе макроорганизма, влияющими на течение бактериальной инфекции.
Клинические отличия между разными формами бактериальных пневмоний на фоне COVID-19
• Сочетанная вирусно-бактериальная пневмония:

– неотличима клинически от первично-вирусных пневмоний;

– для уточнения этиологии важны системные маркеры воспаления, специфичные для бактериальной инфекции – прокальцитонин, микробиологические и молекулярно-генетические методы.

• Поствирусная бактериальная пневмония:

– может развиваться в фазу выздоровления после перенесенного COVID-19

часто двухволновое течение (первая волна – симптоматика COVID-19, период афебриллитета и нормализации состояния, вторая волна – классическая симптоматика бактериальной пневмонии).
Эмпирическая терапия бактериальных пневмоний у пациентов с COVID-19 в амбулаторных условиях
Ключевые возбудители: S.pneumoniae, S.aureus, H.influenzae, M.pneumoniae, C.pneumoniae

Бета-лактам: амоксициллин/клавуланат ± макролид (кларитромицин, азитромицин)

Альтернативные ЛС:

цефуроксим аксетил

левофлоксацин
Эмпирическая терапия бактериальной пневмонии у госпитализированных пациентов с COVID-19
Бета-лактам:

− ингибитор-защищенный бета-лактам (инъекционно):

− пиперациллин / тазобактам (более высокая активность в отношении энтеробактерий по сравнению с амоксициллин/ клавуланатом, средство выбора при ТЯЖЕЛОЙ ПНЕВМОНИИ)

− амоксициллин/клавуланат

− ЦС III-IV поколения

− эртапенем

+ кларитромицин / азитромицин ИЛИ

+ левофлоксацин / моксифлоксацин

Ключевые возбудители: S.pneumoniae, S.aureus, Enterobacteriaceae, атипичные возбудители

Неоправданное использование антибиотиков – риск тяжелой C.difficile-ассоциированной инфекции, инвазивной грибковой инфекции и других ПОТЕНЦИАЛЬНО ПРЕДОТВРАТИМЫХ побочных эффектов!!!

Ключевые клинические проявления C.difficile-ассоциированной инфекции:

• Диарея

• Кишечная непроходимость

• Токсический мегаколон

Псевдамембранозный колит
Рекомендации по выбору этиотропной терапии КДАИ
Раздел 10.3 приказа МЗ РБ от 01.07.2020 № 690
Метранидозол даёт много рецидивов.
Пробиотики и профилактика ААД: результаты мета-анализов
• Назначение пробиотиков статистически значимо уменьшает риск развития антибиотик-ассоциированных диарей на 44% и КДАИ на 71%

Назначение пробиотиков значимо уменьшало частоту антибиотик-ассоциированных диарей на 42% (ОР 0,58, 95% ДИ 0,50-0,68, p<0,001; I2 54%; NNT 13,0, 95% ДИ 10,3-19,1)

Прием пробиотиков вместе с антибиотиками у госпитализированных пациентов существенно уменьшает риск развития ААД (ОР 0,61, 95% ДИ 0,47-0,49) и КДАИ (ОР 0,37, 95% ДИ 0,22-0,61)

Пробиотики статистически значимо уменьшают риск ААД во внебольничных условиях (ОР 0,49, 95% ДИ 0,36-0,66)
Пробиотики должны быть 3-4 поколения!
Также пациенты с тяжелой COVID-19 инфекцией предрасположены к грибковым инфекциям – помним про них, в том числе в случае развития сепсиса/септического шока при нормальном уровне прокальцитонина (инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллёз).
Наиболее часто встречающиеся грибковые возбудители у пациентов с COVID-19 инфекцией
Уже описано более 30 случаев инвазивного аспергиллеза у пациентов с COVID-19.
Статистика осложнений при COVID-19
• ~ 17,7–32,0% пациентов с COVID-19 требуют оказания медицинской помощи в ОРИТ

• ~ через 9,5 – 12,0 дней у пациентов с COVID-19 развивается органная (полиорганная) недостаточность, преимущественно:

– острое повреждение легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) – 67%

– острое повреждение почек – 29%

– острое повреждение миокарда – 23%

– острая печеночная недостаточность – 29%

– летальность у пациентов в критическом состоянии достигает 49,0-61,5%

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) может играть ключевую роль в развитии полиорганной недостаточности и неблагоприятного исхода заболевания.

Последствия перенесённой COVID-19
• в соответствии с ВОЗ время выздоровления после легких форм COVID-19 составляет около 2 недель, для среднетяжелых и тяжелых – от 3 до 6 недель, однако оно может варьировать в зависимости от возраста и предшествующей сопутствующей патологии.

Данные исследований:

– 350 пациентов с COVID-19 в США, только 39% госпитализированных вернулись к базовому уровню здоровья через 14-21 день от даты постановки диагноза

– 143 пациента с COVID-19, госпитализированных в Италии (7 из них были на ИВЛ):

• только у 13% отсутствовали какие-либо симптомы через 60 дней от начала заболевания

• наиболее часто сохранялась слабость (53%), диспноэ (43%), боли в суставах (27%), боли в грудной клетке (22%)

– у части пациентов после ОРИТ может развиться постковидный реанимационный синдром (PICS, post-intensivecaresyndrome) – сохраняющиеся нарушения психических и физических функций

– у некоторых пациентов, даже с легких течением COVID-19, могут длительно сохраняться кардиальные нарушения (в том числе диагностируемые только при помощи методов визуализации)

Энцефалопатия может быть непосредственно вызвана SARS-CoV-2.

Данные исследований:

• 4 пациента старше 60 лет с COVID-19

• впервые возникшие когнитивные нарушения, очаговые неврологические знаки или судороги

• ни у одного не было признаков энцефалита на МРТ или существенных изменений ЦСЖ

• все пациенты улучшились после иммунотерапии (внутривенный нормальный иммуноглобулин человека или пульс-терапия метилпреднизолоном)

у всех 4 пациентов – одни и те же патологические изменения на ФДГ-ПЭТ/КТ: гипометаболизм в лобных долях и мозжечковый гиперметаболизм, т.е. эта энцефалопатия имела в своей основе органическое поражение головного мозга, которую можно обратить, используя иммунотерапию.

Рис. – COVID-19 индуцированная энцефалопатия
COVID-19 индуцированная энцефалопатия. Данные исследований:

• 5 пациентов (средний возраст 66,8 лет) развили энцефалопатию после в среднем 12,6 дней от первых симптомов COVID-19. Лечение им назначалось через 30-60 дней.

• нарушение сознания, возбуждение, делирий, пирамидные и экстрапирамидные знаки. Если пациент долгое время сохраняет данные симптомы – необходимо его дообследовать (пункция, нейровизуализация, пролечить с помощью иммуномоделирующей терапии)

• у всех МРТ ГМ – без специфических патологических отклонений, отсутствие плеоцитоза и повышения уровня белка в ЦСЖ, отрицательный результат ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в ЦСЖ

• ВНИГ 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, средние сроки назначения ВНИГ – 29,8 дней от начала энцефалопатии (диапазон 19-55 дней).

• улучшение нейропсихиатрической симптоматики – уже в среднем через 3 – 4 дня (диапазон от 1 до 10 дней)

У пациентов, перенесших COVID-19, могут сохраняться нейропсихические отклонения на момент выписки из стационара. Для амбулаторного звена это является дополнительной нагрузкой.

Данные исследований:

• обсервационное исследование 58 пациентов с COVID-19, госпитализированных во Франции:

• 3/58 пациентов – субклинический ишемический инсульт (выявлен только по результатам МРТ головного мозга)

• 67% (39/58) пациентов – признаки диффузного поражения кортикоспинальных трактов (усиленные сухожильные и периостальные рефлексы, клонус стоп, двухсторонний симптом Бабинского)

• 36% (14/39) пациентов на момент выписки имели дизэкзекутивный синдром (нарушение функции планирования целенаправленной деятельности, согласованности действий, невнимательность, дезориентация, отсутствие гибкости в мышлении, мнестические нарушения; связан с поражением дорсолатеральных отделов лобных долей).

Отдаленные последствия для ЦНС после перенесенной COVID-19:
• ФДГ-ПЭТ головного мозга для оценки метаболизма у двух пациентов с перенесенной COVID-19 (через 8 недель и 7 дней от первых симптомов инфекции) и сопоставление результатов со здоровыми субъектами

• у двух пациентов обнаружен гипометаболизм в зоне обонятельной / прямой извилины ГМ (особенно выраженный у пациента с аносмией в течение 4 недель и сохраняющимися нарушениями памяти)

• у одного пациента с сохраняющимися жалобами на боли в конечностях без объективно определяемых чувствительных и двигательных нарушений обнаружен также гипометаболизм в зоне амигдалы, гиппокампа, парагиппокампа, поясной извилины, пре- и постцентральной извилины, таламуса / гипоталамуса, мозжечка, моста и продолговатого мозга

• эти изменения могли сохраняться от нескольких дней до нескольких месяцев

Таким пациентам врач назначает нейтротрофические препараты, нейропротекторы, витамины группы В. Теоретически эти препараты должны способствовать регенарации повреждённых участков головного мозга.

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, развивается не только у детей. Он возможен и у взрослых.

1 клинический случай:

• мужчина 23 лет (ИМТ 35,4 кг/м2), перенесенная не тяжелая COVID-19 инфекция около 1 месяца назад

• госпитализация с жалобами на нарастающую слабость, миалгии, головную боль, диспноэ в течение 7 дней

• лабораторно: лейкоцитоз, повышение тропонина I, трансаминаз, признаки острого почечного повреждения

• ЭхоКГ: снижение фракции выброса левого желудочка (40-45%), глобальный гипокинез

• предположена вероятность мультисистемного воспалительного синдрома

эмпирическое назначение метилпреднизолона 10 мг/кг болюсно, затем 2 мг/кг/сут в 2 введения до достижения афебриллитета более 48 ч и ВНИГ 2,0 г/кг ⇒ быстрое разрешение лихорадки, нормализация лабораторных показателей и клиническое выздоровлением с выпиской из стационара через 6 дней

2 клинический случай:

• мужчина 22 лет с малосимптомной COVID-19 инфекцией около 3 недель назад

• госпитализация с жалобами на слабость, ознобы, диффузные миалгии, боли в животе, диарею в течение 5 дней, не зудящую сыпь, сухой кашель и одинофагию в течение 1 дня

• перевод в ОРИТ в первые 12 ч госпитализации с клиникой тяжелого миокардита с кардиогенным шоком, требующего экстракорпоральных методов жизнеобеспечения (ИВЛ, вено-артериальное ЭКМО)

• тоцилизумаб 8 мг/кг дважды, ВНИГ 2,0 г/кг в течение 24 ч, впоследствии из-за развившихся неврологических нарушений – метилпреднизолон, циклофосфамид, ритуксимаб

• выписка из стационара через 45 дней с резидуальным неврологическим дефицитом (с последующим постепенным улучшением неврологических отклонений в течение 4 месяцев).

Поддержка и консультирование медиков Беларуси по вопросам COVID-19 www.covid19center.by. Много дополнительной информации, представлены схемы лечения в графическом варианте, обучающие презентации
Блок «Вопрос-ответ»

1. Эффективность вакцин, нужно ли прививаться и какие контингенты необходимо прививать?

В вакцину входят наиболее иммуногенные компоненты. Вакцины иммуногенны и эффективны. И в первую очередь важнее всего вводить их пациентам, которые имеют факторы риска тяжёлого течения заболевания и контингентам риска(медицинские работники).


2. Необходимо ли назначать гормональные препараты при лечении пациентов с пневмонией и длительной труднокупирующейся лихорадкойпри нормальной сатурации с ДН0 или ДН1?

Мы стараемся не использовать, но бывают ситуации, когда необходимо назначить гормоны. Действовать необходимо поэтапно: обеспечить адекватную инфузионную терапию, питьевой режим и назначить жаропонижающие программно. Если такая схема не помогает, начинаем использовать глюкокортикостероиды в небольших дозах: для взрослых дексаметазон до 8 – 12 мг в сутки до купирования температуры.

На практике были пациенты, у которых температура держалась до 14 дней и более, но у них заболевание протекало в нетяжёлой форме. Похоже, что длительная лихорадка – это прогностический предиктор более благоприятного течения. Намного хуже, когда пациент лихорадил, потом несколько дней температура была в пределах нормы, а потом повторно появилась лихорадка (38 – 39̊С). Такая ситуация часто является признаком гипервоспалительного синдрома, особенно на фоне проводимой терапии глюкокортикостероидами.


3. Какова длительность назначения низкомолекулярных гепаринов и пероральных антикоагулянтов

У взрослых в профилактических дозах в течение 45 дней после выписки из стационара – это оптимальные сроки, которые показаны в большинстве исследований. Если в лечебных дозах – решение принимается исходя из нозологической формы. В стационаре мы против применения пероральных антикоагулянтов, так как убедительных данных, что они равносильны низкомолекулярным гепаринам нет, это крайняя мера, если у вас вообще нет доступа либо к нефракционированному либо к низкомолекулярным гепаринам. Амбулаторно низкомолекулярные гепарины использовать можно.


4. Можно ли совмещать приём антиагрегантов и пероральных антикоагулянтов?

В таких случаях нужна дополнительная оценка рисков. В стационаре мы оцениваем по шкале Падуа. Если по оценочным шкалам риски низкие – можем оставить только антикоагреганты после выписки, если пациент их до этого получал. Если риски высокие, то мы комбинируем препараты, но в профилактических дозах.


5. Стоит ли использовать следующую схему: дозировка антикоагулянтов 2,5 мг 2 р. в день + 100 мг ацетилсалициловой кислоты – данные европейской ассоциации кардиологов.

Мы стараемся ориентироваться на рекомендации общества гематологов. Когда рекомендации готовят специалисты другого профиля, они учитывают свои заболевания и возможно под эту группу пациентов они дают другие схемы назначения препаратов.


6. Меньше ли вероятность развития цитокинового шторма у пациентов сосклонностью к аллергиям?

Нет, только у пациентов с иммуносуперессией. Такие пациенты обычно не развивают выраженный гипервоспалительный иммунный ответ.


7. Ухудшает ли прогноз раннее назначение антибиотиков без показаний?

Косвенно может ухудшать прогноз, но не самой коронавирусной инфекции. АБ увеличивают вероятность осложнений. Если мы видим у пациента быстрое нарастание гипоксии, надо не менять АБ, а влиять на гипервоспалительную фазу.


8. Выживали ли пациенты старше 80 лет?

Да, и даже старше. Часть пациентов обошлась даже без ИВЛ. По исследованиям пик летальности приходится на возраст 60 – 80 лет. Ав возрасте 80 – 90 лет исходы заболевания лучше, по одной из теорий пациенты старше 80 лет не развивают гипервоспалительный иммунный ответ из-за возрастного снижения иммунной функции.


9. Что на практике включается в жаропонижающие программы?

В основном парацетамол и ибупрофен. В стационаре парацетамол используется и в инъекционной форме, очень неплохо некоторые пациенты отвечают на парентеральное введение диклофенака при некупируемой другими методами лихорадке (3 мл внутривенно до 2 раз в день).


10. Какой прогноз течения COVID-19 у беременных?

В целом в первом триместре беременности практически, как и в обычной популяции. В третьем триместре может быть тяжёлое течение, обусловленное беременностью (например, из-за гиповентиляции лёгких). Такая же картина была и во время пандемии гриппа. Но при гриппе есть вакцинация.


11. Исходя из предыдущего вопроса, когда предпочтительна вакцинация от гриппа беременных?

По всем рекомендациям со второго триместра беременности. Но в инструкции Инфлювака и Ваксигриппа вакцинация проводится при наличии показаний независимо от триместра. По всему миру вакцинацию могут проводить в любом триместре беременности без ограничений.


12. На приём к стоматологу пришёл пациент, у которого есть антитела после перенесённой коронавирусной инфекции. Насколько безопасно будет для стоматолога проводить лечение пациенту?

Стоит помнить, что напряжённость иммунного ответа снижается постепенно и зависит от давности перенесённого заболевания. Но у стоматолога обязательно должна быть лицевая маска или респиратор и щиток.


13. Какие могут быть советы по реабилитации пациентов, перенёсших тяжёлую форму COVID-19?

От методов, которые предлагались вначале пандемии, сейчас отказались (надувание шарика, лечебная гимнастика) – они могут больше повредить, чем принести пользу. Мы не сторонники активных методов реабилитации в острой фазе заболевания. Пока пациент в стационаре, мы используем охранительный режим. Пациенты в стационаре получают кислород, который может сам по себе повреждать лёгкие. У заболевших может возникать ИВЛ-индуцированное повреждение лёгких при неправильной респираторной поддержке и при использовании большого потока кислорода. Поэтому в стационаре мы убрали надувание шариков, выпускание пузырей через трубочку, и прочие методы, которые повышают давление в конце выдоха.

Многие пациенты не могут быть сразу без кислорода - поэтому поток кислорода постепенно уменьшается. Но не у всех пациентов сатурация восстановится до идеальных цифр. Были пациенты, которых мы выписывали из стационара с сатурацией 88 – 90%, так как при ХОБЛ или ожирении сатурация изначально не могла быть не 100%. Мы ориентируемся на состояние пациента и готовим постепенно к обычному для него ритму жизни. Режимы разрешаем расширять только после согласования с лечащим врачом и постепенно. Форсировано реабилитировать нельзя. Ориентироваться необходимо на рекомендации специалистов в этой области. Платная программа по реабилитации есть в РНПЦ спорта. Но всегда при назначении реабилитационных мероприятий необходимо советоваться с врачами в этой области.


14. Какой должен быть максимальный поток кислорода, некоторые реаниматологи при низкой сатурации увеличивают до 8 – 10 л/мин, правильно ли это?

Да, правильно, но малоэффективно. При использовании стандартного носового катетера (т. н. носовые канюли) поток кислорода 5 л/мин обеспечивает концентрацию кислорода в дыхательной смеси 30%. Более эффективно такого пациента перевести на лицевую маску, тогда можно достичь концентрации кислорода в дыхательной смеси 40%. Но мы увеличиваем поток кислорода, когда нет других вариантов. Например, в некоторых перепрофилированных стационарах есть необходимость увеличивать поток кислорода через носовые канюли. Но при потоке кислорода 5 л/мин обеспечивается оптимальная переносимость и хороший эффект. И не стоит забывать, что таким пациентам показана прон-позиция.


15. Целесообразно ли назначать муколитические препараты пациентам с COVID-19?

Только если есть вязкая мокрота, дренаж которой нарушен. В остальных случаях мы не видим смысла использовать эти препараты. Есть ряд гипотез и работ, которые показывают, что ацетилцистеин может оказывать антифибротическое действие. В протоколы добавлен ацетилцистеин, чтобы использовать этот препарат не столько как муколитик, сколько как мощный антиоксидант и препарат, потенциально уменьшающий фиброзирование лёгких. На данный момент нет убедительных данных, что после COVID-19 у многих пациентов будет формироваться фиброз. Например, после пандемии гриппа 2009 – 2010 гг. мы не видели очень большого количества пациентов с фиброзом через 1,5-2 года.


16. Очень часто назначают АЦЦ при сухом кашле, но затем эти пациенты выходят на приступообразный кашель. Есть ли необходимость в назначении этого препарата пациентам с COVID-19 и сухим кашлем?

При сухом кашле мы используем противокашлевые препараты центрального действия. Особенно, если есть гипоксемия мы используем преноксдиазин для подавления сухого кашля и для улучшения респираторной функции. Потому что при не прерывном сухом кашле ухудшается респираторная функция, а респираторная поддержка становится малоэффективной. Поэтому, сначала необходимо купировать кашель, чтобы пациенты не срывали маску, а потом оказывать респираторную поддержку.


17. Актуально ли назначение колхицина для уменьшения фиброобразования лёгких?

В российских протоколах используется назначение колхицина и циклофосфамида в малых дозах для уменьшения фиброобразования. Вполне возможно, что такой подход сработает.


18. Насколько эффективно назначение фамотидина по 20 мг/2 р. в день и есть ли доказательная база?

Есть целый ряд клинических исследований, которые показывают уменьшение тяжести течения коронавирусной инфекции, у пациентов, получающих фамотидин. Причём другие блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов не показали таких результатов. Наиболее вероятно, что фамотидин оказывает неспецифическое действие на тучные клетки: нарушается их дегрануляция и, возможно, в меньшей степени потенциируется иммунный ответ.


19. Что означает наличие прожилок крови в мокроте при COVID-19, необходимо ли назначать дополнительные исследования?

При появлении примесей крови в мокроте важно исключить тромбоэмболию легочной артерии. Если нет данных за тромбоэмболию, необходимо внимательно осмотреть ротоглотку пациента, так как бывают надрывы слизистой от надсадного кашля и по задней стенке можно увидеть кровь. Или повреждена слизистая носовых ходов. Но при пневмококковых пневмонитах ржавая мокрота – это классика. В большинстве случаев тромбоэмболия легочной артерии не подтверждалась..


20. Синдром Кавасаки – не было ли это превью к COVID-19, потому что это всё-таки эндоваскулярное воспаление?

Синдром Кавасаки – это мультисистемный воспалительный синдром у детей близкий по нозологии. Разница в том, что синдром Кавасаки ещё до коронавирусной инфекции мог индуцироваться целым рядом других инфекционных возбудителей. В пандемию коронавирусной инфекции выросла вероятность того, что COVID-19 будет вызывать аналогичный синдром. Но у мультисистемного воспалительного синдрома есть проявления, которые идут вразрез с диагностическими критериями синдрома КАВАСАКИ. У взрослых, например, ситуация удивительная, потому что у них клиника протекает иначе. У нас были ситуации, когда взрослые лихорадили 2 и более месяца после перенесённой коронавирусной инфекции. У одного из этих пациентов по лабораторным данным ИЛ-6 был повышен, и ему ввели Тоцилизумаб. После однократного введения состояние улучшилось. Но наличие лихорадки в течение 2 месяцев могло быть проявлением мультисистемного воспалительного синдрома без органной недостаточности.


21. Как относиться к ингибиторам АПФ при COVID-19, которые помогают справиться со многими проблемами в кардиологии?

На сегодняшний день позиция такая: пациент продолжает получать ингибиторы АПФ, если ранее они были уже назначены, и он принимал их до начала заболевания коронавирусной инфекцией. В таком случае ингибиторы АПФ не отменяются.

В плане назначения в острый период: большинство специалистов старается не назначать их во время острого периода заболевания. В последующем ограничений в назначении нет.


22. Если по анализам лимфопения и рост СРБ, имеет ли смысл без ДН назначать глюкокортикостероиды?

Если у пациента нет ДН, лучше не назначать глюкокортикостероиды. Есть ряд исследований, которые показывают, что при раннем назначении глюкокортикостероидов исходы будут хуже, чем если вообще их не назначать.


23. Ремдисивир назначается только при ДН?

Ремдисивир назначают при сатурации ≤ 94%, так как это дорогой препарат, который поступает в ограниченном количестве. Поэтому есть приоритеты по назначению препарата, в первую очередь его получают пациенты с факторами риска тяжёлого течения, при снижении сатурации ≤ 94%. Низкая сатурация свидетельствует о переходе в легочную фазу заболевания, а противовирусная терапия у таких пациентов даст наибольшую пользу. Таким образом, мы кагортируем пациентов по тяжести, которые без антивирусной терапии не обойдутся. Но если появятся дженерики или большое количество препараты, его можно будет назначать всем.


24. Какой из нейротрофических препаратов можно посоветовать людям, у которых на протяжении длительного времени сохраняется аносмия?

На данный момент есть опыт использования цитиколина (приём до 3 месяцев). Препарат хорошо переносится и имеет доказательную базу по трём ключевым нозологиям: ограничение повреждений после состоявшихся острых нарушений мозгового кровообращения, улучшение исходов после травматического поражения головного мозга, замедление прогрессирования деменции и улучшение когнитивных функций у лиц безпредшествующих неврологических поражений. А также советуем витамины группы В (приём не меньше месяца).


25. Как быть в случае отсутствия в аптеках ривароксабана в профилактических дозировках?

Ривароксабан иногда приходится делить по 10 мг, так как никто не ожидал, что он понадобится в таком количестве. При использовании препарата в дозировке 15 мг возрастает риск развития коагулопатии. Продаксу теоретически можно использовать, но по данным публикаций её назначали очень редко, и нет доказанной базы применения этого препарата